Костная ткань человека является уникальной структурой, которая функционирует в гармоничном взаимодействии с другими органами и системами. В условиях патологического процесса, патогенетические пути которого пересекаются на любом уровне костной системы, последняя отвечает соответствующими защитными реакциями.
Костный скелет человека составляет 15-20% массы тела, а в его составе насчитывается более 200 костей. Главные функции костной ткани — метаболическая и опорно-двигательная.
Кости защищают жизненно важные органы от механических повреждений, участвуют в перемещении тела, а костные трабекулы образуют каркас для образования костного мозга.
При всем вышесказанном существенной разницы в строении костных органов нет.
Практически до середины ХХ столетия ученые рассматривали кость только как примитивный орган для накопления минеральных веществ и регуляции этого процесса.
Накопленный в последние десятилетия клинический и экспериментальный опыт свидетельствует о высокой функциональной активности костной ткани как постоянно регенерирующей биологической системы.
Способность клеточных элементов костной ткани к самовосстановлению обеспечивает регенерацию при травмах, а также замену старых несовершенных структур.
Структура и функции костной ткани
По степени дифференциации костную ткань подразделяют на пластинчатую (зрелую) и грубоволокнистую (незрелую), которые отличаются структурной организацией и физическими свойствами межклеточной жидкости.
Грубоволокнистая костная ткань характеризуется высокой скоростью образования и метаболических процессов. Незначительное ее количество находится в местах прикрепления связок или образуется при патологических состояниях, в том числе при переломах, нарушении метаболизма, воспалительных и неопластических процессах.
Незрелая костная ткань на протяжении жизни человека может формироваться в ответ на повреждение, в результате инвазивных медицинских процедур, стимуляции остеогенеза.
Особенностью грубоволокнистой костной ткани является хаотичное расположение фибрилл, высокая плотность клеток с пониженным содержанием минеральных солей, локализованные в лакунах без четкой пространственной ориентации уплощенные остеоциты.
Насыщение органического матрикса незрелой кости минеральными солями, катионами и анионами приводит к повышению механической прочности ее межклеточной жидкости и возникновению относительно упорядоченной структуры.
Такой вид костной ткани называют пластинчатой, или зрелой.
Зрелая костная ткань составляет основу губчатого и компактного вещества. Структурной единицей ее является пластинка, которая в кортикальном слое формирует концентрические цилиндры остеонов, а в губчатом слое — трабекулы.
Остеон состоит из системы связанных между собой костных пластинок, которые располагаются вокруг центрального канала. Остеоны бывают трех групп:
-
Структурно зрелые остеоны
-
Остеоны, пребывающие в стадии роста
-
Остеоны резорбционного типа.
Костная ткань состоит из органического матрикса (60%), минерального компонента (30%) и клеток. Органический матрикс составляет 90% объема костной ткани, а остальное занимают клетки, кровеносные и лимфатические сосуды.
В органическом матриксе структурной основой являются коллагеновые белки, на которые приходится 88% массы. Коллаген 1 типа занимает среди них 95% объема и образует волокна большого диаметра, обладающие значительной механической прочностью.
Минерализация осуществляется вдоль волокон коллагена 1 типа. Эта разновидность коллагена входит в состав оссеиновых волокон, определяющий прочность кости.
Кроме коллагена 1 типа, в структуре присутствуют коллагены 3, 4, 5, 11, 12 типов, составляющие 5% общего количества коллагенов, а также большое количество органических кислот (например, лимонная), которые способны формировать комплексы с ионами кальция.
До недавнего времени принято было считать, что коллагеновые структуры выполняют исключительно опорную функцию, однако новые исследования Grimston и соавторов свидетельствуют об активном влиянии коллагеновых структур органического матрикса на метаболические процессы в костной ткани. Эти структуры также выступают регуляторными медиаторами пространственной ориентации клеток костной ткани, влияют на их дифференциацию и моделирование.
В межклеточном пространстве 5% приходится на долю неколлагеновых белков (остеокальцин, остеонектин, костные сиалопротеины, костные фосфопротеины, костные морфогенетические белки и протеогликаны). Они регулируют процессы синтеза и накопления коллагена.
Основу неколлагеновых белков составляет остеокальцин. Среди других неколлагеновых белков органического матрикса выделяют остеопонтин, цитокины и другие. Протеогликаны составляют 10% неколлагеновых белков и обеспечивают консолидацию коллагеновых фибрилл, связь коллагена с кристаллической фазой матрикса.
К длинным протеогликанам относят хондроитинсульфатный протеогликан, а к малым протеогликанам — декорин и бигликан. Они влияют на формирование фибрилл коллагена 1 типа, стимулируют скорость образования и прирост фибрилл в длину и ширину.
Зрелые остеоциты продуцируют только бигликан.
Протеогликаны располагаются на клеточной поверхности, выполняя роль медиаторов основных ростовых факторов костной ткани — фактора роста фибробластов, TGNb.
Механические свойства костной ткани зависят от функциональных характеристик взаимосвязанной системы «коллаген — протеогликаны — кристаллы».
К гликопротеинам кости относятся:
-
щелочная фосфатаза
-
остеонектин
-
тромбоспондин
-
фибронектин
-
витронектин
-
остеопонтин
-
костный сиалопротеин.
Щелочная фосфатаза принимает участие в процессах минерализации костной ткани. Остеонектин связывается с гидроксиапатитом и кальцием, участвует в пролиферации костных клеток, а также способствует взаимодействию клеток с матриксом.
Тромбоспондин связывает гепарансульфат-протеогликаны, фибронектин, ламинин, коллагены 1 и 5 типов, остеонектин. Локализуется в минерализованном матриксе.
В остеоиде тромбоспондин обеспечивает процессы клеточной адгезии.
Минеральный компонент занимает около 30% массы костной ткани, но содержит 98% неорганических веществ человеческого организма, в том числе около 99% кальция, 87% фосфора, 58% магния, 46% натрия и 20% жизненно важных микроэлементов.
Стереохимическое изучение основных кристаллических компонентов минерального матрикса дает возможность классифицировать их не только как кристаллы гидроксиапатита и аморфного фосфата кальция, и как кристаллический апатит, который не содержит в своем составе свободных ОН-групп, наоборот, включает фосфатные и карбонатные ионы.
Эти кристаллические структуры своей продольной осью располагаются параллельно коллагеновым фибриллам и характеризуются достаточно стабильным соотношением основных неорганических костных ионов кальция и фосфора.
При этом в аморфной фазе может содержаться до половины всех минеральных компонентов кристалла. На роль универсальных регуляторов стабильности апатитной структуры сегодня претендуют ионы магния, стронция и марганца.
Основы регенерации костной ткани
Известны два основных пути образования минерального матрикса:
-
На основе ранее сформировавшегося органического матрикса — образование апатита путем быстрой кристаллизации первичных кристаллов.
-
Путем кристаллизации из аморфных структур — медленная кристаллизация.
Возможным регуляторным механизмом данного процесса может быть изменение концентрации остатков фосфорных кислот за счет отщепления щелочной фосфатазы от глицеро- или гексофосфатов. В результате изменяется соотношение фосфатных ионов и ионов кальция, что приводит к отложению нерастворимых минеральных солей — образованию того самого минерального матрикса.
Насыщение органического матрикса грубоволокнистой костной ткани минеральными кристаллами, катионами и анионами приводит к повышению механической прочности межклеточного вещества, о чем было сказано выше.
Клетки костной ткани происходят из двух клеточных линий:
-
Полипотентные мезенхимальные стволовые клетки, которые находятся в костных каналах и костном мозге (преостеобласты, остеобласты, остеоциты).
-
Клетки, которые могут дифференцироваться из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга — это остеобласты.
Источником преостеобластов также являются васкулярные клетки — периваскулоциты. Дифференциация преостеобластов в остеобласты происходит одновременно с процессом образования новых капилляров. При высоких показателях рО2 остеогенные клетки дифференцируются в остеобласты, при низких — в хондробласты.
В области активного формирования костной ткани выделяют три типа остеобластов, ультраструктура которых отображает особенности их функциональной активности.
Остеобласты подразделяют на зрелые и незрелые, активные и находящиеся в состоянии покоя. Зрелые остеобласты характеризуются высокой остеогенной активностью, быстро вырабатывают коллаген 1 типа, протеогликаны и остеокальцин.
Незрелые остеобласты непосредственно прилегают к кости со стороны надкостницы, а их цитоплазма содержит низкие концентрации гранул гликогена, тогда как преостеобласты богаты этим веществом.
Основной функцией активным остеобластов является синтез компонентов органического матрикса кости, цитокинов и факторов роста, а также продукция матриксных пузырьков, которые принимают участие в минерализации костной ткани.
Маркером остеобластов выступают синтезируемые ими ферменты — щелочная фосфатаза и остеокальцин. Остеобласты, которые не участвуют в процессе формирования костной ткани, называют дремлющими. Плотность мембранных органелл у этих клеток значительно ниже по сравнению с активными остеобластами, и находятся они на поверхности кости.
Определенная часть клеток перестает синтезировать костный матрикс — они называются остеоцитами. Клетки-остеоциты — высокодифференцированные клетки, происходящие из остеобластов и окруженные минерализованным костным матриксом. Они находятся преимущественно в лакунах, заполненных коллагеновыми фибриллами.
В зрелом скелете человека остеоциты составляют до 90% от общей популяции остеогенных клеток. Остеоциты отличаются слабовыраженными органеллами и не способны к дальнейшей пролиферации. От тел остеоцитов отходят длинные (до 60 мкм) отростки, которые размещаются в канальцах и анастомозируют с соседними клетками.
Основной функцией остеоцитов является обеспечение обмена воды, белков и ионов в костной ткани. Они принимают участие в остеолизисе, регулируют содержание минералов, особенно кальция, в плазме крови, а также обеспечивают транспортно-обменные процессы, противодействуют механическим нагрузкам на костные структуры.
Биологическая активность клеток-остеобластов и остеоцитов зависит от величины и направленности вектора нагрузки, характера и выраженности гормональных влияний и факторов местного окружения (экосистемы) клетки.
Согласно современным представлениям, одним из самых эффективных путей костной резорбции является остеокластическая резорбция.
Остеокласты происходят от гемопоэтических гранулоцитарных колониеобразующих единиц, которые являются предшественниками моноцитов / макрофагов. Об этом свидетельствует экспрессия на мембранах остеокластов рецепторов Fc, C3 и других мембранных маркеров макрофагов.
По своей структуре остеокласты — крупные многоядерные клетки размеров 150-180 мкм, которые содержат от 2 до 100 ядер. Разрушение костной ткани под их влиянием обусловлено выделением секрета двух типов: ионов Н+, которые растворяют минералы, и протеолитических ферментов (катепсин, коллагеназы), которые вызывают лизис органического матрикса костной ткани.
Адгезия остеокластов к кости опосредована белковыми рецепторами-интегринами, а регуляция функциональной активности клеток осуществляется остеобластами, а также многочисленными системными и локальными факторами.
В соответствии с современными представлениями, регенерация костной ткани протекает в двух формах — репаративной и физиологической.
Физиологическая регенерация костной ткани — это процесс замены старых несовершенных структур новыми, что можно рассматривать как непрерывный процесс ремоделирования.
У разных тканях возможности регенерации разные, и в значительной мере они связаны с наличием и активностью стволовых клеток.
Все известные механизмы образования костной ткани можно объединить двумя основными теориями морфогенеза. Они рассматривают процесс реконструкции с разных позиций.
По теории Frost, процесс ремоделирования костной ткани можно рассматривать как результат двух разнонаправленных процессов — резорбции и образования кости, в основе которых лежит понятие о функциях морфологической единицы ремоделирования кости.
Теория основана на морфологических (клеточных) ориентирах остеогенных механизмов и позволяет выделить два направления ремоделирования кости — поверхностное (в эндосте и надкостнице) и внутреннее (в трабекулах губчатой пластинки и кортикальном слое).
Другая теория, характеризующая процесс костного ремоделирования, ставит в основу биохимические аспекты его формирования. Lemperg, анализируя структуру цитоплазмы остеобластов, выявил многочисленные вакуоли, которые, превратившись в гранулы, становятся активными метаболическими центрами.
Остеокласты продуцируют мембранные пузырьки, которые считаются внеклеточными органеллами, способными накапливать ионизированные фосфаты и кальций. Деятельность этой системы характеризуется высокой точностью, циклическим характером и четкой возрастной зависимостью.
Полное обновление всех костей человеческого скелета происходит приблизительно каждые 10 лет, причем скорость обновления кортикальной пластинки примерно в 5 раз ниже, чем в губчатой. В любой момент времени около 2 миллионов костных единиц находится в состоянии ремоделирования.
Схема процесса физиологической регенерации костной ткани выглядит следующим образом.
Пусковым механизмом регенерации выступает отшелушивание покровных клеток, образовавшихся из остеобластов и выстилающих всю поверхность кости. Эти клетки исключительно богаты щелочной и пирофосфатазой, поэтому в результате образуются фосфорные эфиры с высоким уровнем свободных радикалов.
В этом участке обнажается костная поверхность, на которой фиксируются одноядерные клетки-предшественники остеокластов. Последние в течение 1-2 недель резорбируют определенную часть костной ткани, после чего замещаются мононуклеарными клетками, способствующими подготовке лакунарной поверхности к миграции клеток-предшественников остеобластов в участки резорбции.
Это явление известно как фаза переключения, когда процесс резорбции переходит в формообразующий процесс. В настоящее время достоверно не известны факторы, которые инициируют данный процесс. Возможно, это инсулиноподобный фактор роста II и трансформирующий фактор роста-бета, которые способны стимулировать репликацию и дифференциацию остеобластов в участке костной резорбции.
Далее наблюдается процесс заполнения полости костной резорбции органическим матриксом и минерализация последнего на протяжении 25-40 дней. Формирование минеральных структур носит циркадную периодичность, причем полный цикл ремоделирования костной ткани продолжается приблизительно 100 дней.
В физиологическом ремоделировании активно участвуют резорбирующие и остеогенные клетки. Клетки-инициаторы ремоделирования и клетки, которые индуцируют переключение, являются в настоящее время предметов активных научных исследований.
Цикл ремоделирования может нарушаться на любом этапе, что приводит к аномальному образованию костной ткани. Наиболее уязвимые моменты в данном цикле — повышенная активность остеокластов, замедление фазы переключения, неспособность клеток-остеобластов заполнить так называемую резорбционную нишу.
Описанные выше механизмы отображают морфологических подход к процессу регенерации костной ткани. Теория матриксных пузырьков, в свою очередь, трактует этот процесс через сложные биохимические связи органического и минерального матрикса кости: образование коллагеновых структур, формирование кристаллических и аморфных структур, метаболизм минерального матрикса и др.
Репаративная регенерация костной ткани — это процесс восстановления утраченных в результате действия патогенных факторов костных структур.
Восстановление целостности кости после перенесенного заболевания, травмы или медицинского вмешательства протекает при взаимодействии остеобластического и остеокластического клеточных дифферонов с участием капилляров.
Согласно современным представлениям, травматические повреждения костной ткани влекут за собой цепочку метаболических изменений не только в участке перелома, но и по всему организму. Раздражение соответствующих рецепторов индуцирует изменения активности регуляторных систем системного и локального действия.
В образовавшейся между костными отломками гематоме происходит активное накопление биологических продуктов, которые высвобождаются при процессе распада и лизиса тканей. Последние индуцируют запуск механизмов репаративного процесса.
Участок между костными отломками становится автономной областью, в которой повторяются закономерности, заложенные в филогенезе. На смену катаболической фазе приходит анаболическая фаза регенерации, протекающая с активным участием соединительной ткани.
Нити фибрина кровяного сгустка, которые остаются после абсорбции жидкой части гематомы, выполняют функцию твердого основания для пролиферации соединительнотканных клеток и прорастания капилляров.
Поначалу пролиферация фибробластов протекает в автономном режиме и регулируется по принципу положительной обратной связи, то есть посредством стимулирующего влияния результата на нижележащие звенья биологического процесса.
Отрицательная обратная связь возникает вследствие истощения запасов среды, уменьшения размера гематомы и нарастающего давления окружающих тканей. Направление гистогенеза клеток соединительной ткани определяется условиями механической стабильности и уровнем кровоснабжения окружающих тканей.
Продукты аутолиза, которые высвобождаются в катаболической фазе, являются важными факторами хемотаксиса для прорастания кровеносных сосудов. На месте гематомы быстро формируется соединительная ткань, которая становится мостиком между костными фрагментами.
Дальнейшее протекание и результат процесса консолидации определяется механической нагрузкой и качеством кровообращения в пораженном участке.
В настоящее время выделяют первичное (обусловленное мезенхимальной тканью) и вторичное (обусловленное хрящевой тканью) сращение кости.
Первичное сращение в естественных условиях наблюдается при переломах губчатых костей, когда присутствует механическая стабильность и адекватное кровообращение. При этом образуется костная спайка — интемедиарная костная мозоль со значительной контактной поверхностью, которая обеспечивает восстановление прочности кости.
Вторичное сращение представляет собой вариант консолидации переломов в природных условиях, при котором первоначальную стабильность обеспечивает фиброзно-хрящевая, а затем костно-хрящевая периостальная костная мозоль.
Последняя отвечает за восстановление прочности кости не только на уровне перелома, но и на всем протяжении участка некроза костных отломков.
После консолидации перелома механическая прочность костной мозоли, как правило, остается более высокой по сравнению с интактной костью.
Так в общих чертах выглядят механизмы регенерации костной ткани.
