ГАП и другие кальций-фосфатные остеопластические материалы для замещения дефектов костей

В 1990 году Pochon и коллеги опубликовали работу, в которой трикальцийфосфат был назван лучшим материалом для замещения дефектов костной ткани у детей, а в 1997 году на международном съезде имплантологии в Германии профессор С. Кауфман назвал гидроксилапатит «лучшим медицинским материалом всех времен».

Без кальций-фосфатних остеопластических материалов, которые демонстрируют превосходные характеристики при замещении дефектов костей, уже невозможно представить современную ортопедию, хирургию позвоночника, стоматологию и челюстно-лицевую хирургию.

Свойства кальций-фосфатных остеопластических материалов

Основной минеральный компонент костной ткани — модифицированный гидроксилапатит (примерно 70%), который является, прежде всего, комплексом из кальция и фосфата.

Благодаря приближенному к природному химическому строению кальций-фосфатных материалов их широко применяют в повседневной клинической практике для замещения утраченной костной ткани.

Чаще всего используются следующие материалы:

• Бета-трикальцийфосфат (β-ТКФ, Ca₃(PO₄)₂): торговые марки Syntograft, Osferion, chronOS, Cerasorb, Biopex и другие.

• Гидроксиапатит (ГАП, Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂): наиболее популярная торговая марка Биоимплант ГАП от «Конектбиофарм».

• Бифазный фосфат кальция (БКФ, смесь β-ТКФ и ГАП): торговые марки Maxresorb, Perossal, easygraft®CRYSTAL.

• Депротеинизированная кость (например, ксеноимплант бычьего происхождения): Bio-Oss, Orthoss.

• Комбинации гидроксилапатита с коллагеном (ксеноколлагеном): Остеоматрикс, Biostite, Collagraft и др.

Синтетическая природа кальций-фосфатных материалов гарантирует безопасность в клинической практике, исключая даже теоретический риск передачи инфекций, а клинические испытания демонстрируют исключительную биосовместимость материалов.

Токсикологические исследования препаратов на основе гидроксилапатита показывают абсолютную их безвредность для организма, а при введении их в значительном количестве не отмечается повышение содержания Са²⁺ в сыворотке крови. Это свидетельствует о хорошей утилизации биологического материала с места имплантации.

Что касается биоматериалов из свиней и крупного рогатого скота, согласно требованиям ВОЗ, они признаются свободными от прионов и других белков, поскольку проходят обработку температурой более 800°С.

В случае, например Cerabone®, температура обработки достигает 1200°С, поэтому он и аналогичные препараты также на 100% безопасны по бычьей спонгиформной энцефалопатии и другим инфекциям.

Комбинированные кальций-фосфатные материалы с компонентами органической части кости имеют высокую биосовместимость, не вызывают иммунной или генной несовместимости, отторжения, нагноения или аллергических реакций. При их использовании отсутствует риск инфекционных заболеваний (СПИД, гепатит и т.д.)

В травматологии и ортопедии указанные остеопластические материалы используют для заполнения дефектов костей, которые образовались после остеотомии, переломов, забора аутотрансплантата, артродеза, а также в случае несросшихся переломов и псевдоартрозов.

Изготовление образцов этих материалов в виде различных геометрических фигур (гранул, блоков, цилиндров) позволяет заполнять дефекты различной конфигурации и размеров.

Дефект неправильной геометрической формы заполняют гранулами, а правильной — готовыми прямоугольными, клиновидными блоками или цилиндрами заводского выпуска.

Пропитка гранул, блоков и цилиндров с гидрофильной поверхностью стерильным физиологическим раствором, аутогенной кровью, препаратами крови (собственно плазмой или обогащенной тромбоцитами плазмой — PRP), насыщение костным мозгом обеспечивает консистенцию материала (вязкость и пластичность), которую с помощью скальпеля можно легко моделировать и использовать в хирургическом поле.

Пасты и гели также успешно применяют в травматологии благодаря возможности заполнения полости неправильной геометрической формы.

Свойства кальций-фосфатных остеопластических материалов:

• Остеокондукция

• Остеостимуляция

• Вторичная остеоиндукция

Некоторым препаратам (например «КоллапАн» с антибиотиком) присуще еще и противовоспалительное и антибактериальное действие.

Остеокондуктивные свойства обусловлены наличием взаимосвязанных макропор и микропор, которые образуют трехмерную структуру.

Приведенные характеристики способствуют хорошему впитыванию и циркуляции межклеточной жидкости, крови, костного мозга, обеспечивают оптимальную среду для проникновения сосудов и миграции в полость остеопластического материала остеокластов, остеогенных клеток и прорастания новой ткани по всей их площади. Так происходит замещение материала («ползучее замещение»).

Влияние на репаративный остеогенез обусловлено шероховатой структурой кальций-фосфатных материалов и адсорбцией на их поверхности белков плазмы крови (фибронектина, витронектина, фибриногена, альбуминов, иммуноглобулинов), которые обеспечивают адгезию остеогенных клеток и остеобластов (через рецепторы адгезии — интегрины) на поверхности.

Каркас имплантата, в свою очередь, создает клеткам необходимую структурную опору для прикрепления, чтобы они могли делиться и поддерживать свой дифференциальный фенотип. Доказано, что остеогенные клетки размножаются, только когда распластаны на твердом субстрате.

Таким образом, использование остеопластического материала остеогенными и ангиогенными клетками как платформы для прикрепления и генерации на поверхности и в его полостях новой костной ткани является сущностью остеокондукции.

Остеостимулирующее влияние кальций-фосфатных остеопластических материалов на репаративный остеогенез доказано в экспериментах с гидроксилапатитом ультравысокой дисперсности («ОСТИМ-100») во время его инкубации с остеогенными клетками.

Для бета-трикальцийфосфата («VitOss») эти свойства были подтверждены в процессе изучения активности культуры клеток остеосаркомы человека на его поверхности.

Описано дозозависимое увеличение клетками инкорпорации меченого предшественника ДНК 3Н-тимидина в первом случае и повышение активности щелочной фосфатазы во втором случае.

Это свидетельствует о положительном действии исследуемых материалов на пролиферацию остеогенных клеток и, таким образом, доказывает их стимулирующее влияние на репаративный остеогенез.

Исследования Livingston и коллег, посвященные определению активности стромальных стволовых клеток, были проведены на 100% гидроксилапатите, 100% бета-трикальцийфосфате и бифазной керамике с ГАП и β-ТКФ в соотношении 76/24, 63/37, 56/44 и 20/80.

Они показали максимальную активность клеток и формирования костного матрикса на комбинированных остеопластических материалах, состоящих из 20% гидроксилапатита и 80% β-ТКФ, а минимальную — на 100% ГАП и 100% бета-трикальцийфосфате.

Есть также сообщения, что ангиогенез и пролиферацию остеогенных клеток стимулируют адсорбированные на поверхности материала факторы роста (происходящие из разрушенной материнской кости, тромбоцитов и других клеток), а также ионы кальция с самого имплантата.

Белки в дальнейшем служат пластическим материалом для формирования матрикса вновь образованной костной ткани.

Вторичная остеоиндукция кальций-фосфатных материалов обусловлена костными морфогенетическими белками, которые происходят из тканевой среды костного дефекта и крови или входят в состав имплантата.

Именно с их регулирующим действием связывают адекватность остеогенеза, в том числе дифференцировку остеогенных клеток-предшественников в остеобласты, образование матрикса костной ткани и быстрое заживление костного дефекта.

Указанные биоактивные вещества характеризуются относительно высокой структурной и функциональной лабильностью.

Некоторые кальций-фосфатные материалы дополнительно оказывают противовоспалительное и антимикробное действие.

Это обусловлено наличием в их составе антибиотика или антисептика (линкомицин, гентамицин, метронидазол, диоксидин, рифампицин), который равномерно и пролонгировано выделяется в окружающие ткани на протяжении 16-20 суток после имплантации.

Антибиотик подбирают в зависимости от чувствительности микроорганизмов. Он поддерживает антибактериальное среду в участке имплантации и целенаправленно воздействует на выявленные бактерии.

Это свойство препарата является критически важной предпосылкой для предупреждения остеомиелита или для борьбы с ним.

Скорость резорбции ГАП и бета-трикальцийфосфата

Благодаря выраженным остеокондуктивным, остеостимулирующим и вторичным остеоиндуктивным свойствам кальций-фосфатные материалы способны оптимизировать ангиогенез в области дефекта, адгезию, пролиферацию предшественников остеогенных клеток и их дифференцировку в остеобласты.

Как результат, эти препараты способствуют образованию новой ткани на поверхности и в полостях имплантата по пути «ползучего остеогенеза».

Известно, что сначала образуется соединительная ткань с сосудами или остеоид, а затем — сетки трабекул грубоволокнистой костной ткани с постепенным формированием зрелой пластинчатой кости (внутримембранний остеогенез).

Последняя, благодаря феномену преципитации и объединения с вновь образованной костной тканью растворенных кристаллов имплантированных кальций-фосфатных материалов и деятельности остеобластов, подвергается минерализации («связывающий остеогенез») и ремоделирования.

В результате образуется костная ткань с архитектоникой, которая по закону Вольфа адаптируется к конкретной функциональной нагрузке, действующей на кость.

Параллельно в результате деятельности остеокластов и макрофагов и их ферментов кальций-фосфатные материалы постепенно резорбируются.

Скорость резорбции зависит от многих факторов:

• Вид остеопластического материала

• Геометрия (гранулы, блоки, цилиндры, паста)

• Общая пористость и размер пор

• Архитектоника поверхности ткани

• Пропитка перед имплантацией

• Технические особенности производства

• Размер имплантата

• Структура кости и др.

Доказано, что резорбция в губчатой костной ткани обычно происходит быстрее, чем в компактной.

Например, синтетический непористый гидроксилапатит частично резорбируется, а отдельные гранулы и фрагменты блоков инкорпорируются новообразованной костной тканью и могут существовать в таком виде в течение следующих 3-5 лет после имплантации.

Пористый гидроксилапатит испытывает остеокластическую резорбцию, растворяется в жидкой среде и рассасывается в течение 6-10 месяцев.

Полная резорбция комбинированного чистого синтетического наноструктурированного гидроксилапатита с коллагеном 1-го типа из кожи крупного рогатого скота и антибиотиком («КоллапАн») после введения в дефект бедренной кости крыс происходит через 3-6 месяцев.

Трикальцийфосфат, хотя и не является аналогом аморфных кальций-фосфатных соединений минеральной части костного матрикса, метаболически достаточно активен. В эскпериментах in vivo большая его часть трансформируется в гидроксилапатит и со временем резорбируется.

Так, остеопластический материал «chronOS» (бета-трикальцийфосфат) полностью резорбируется через 6-18 месяцев.

Исследования Stoll показали, что после насыщения данного препарата костным мозгом степень резорбции через 6 недель после имплантации в дефект большеберцовой кости овцы составляла 56,9%, а после пропитки кровью — 46,9%. При этом площадь дефекта заполняется костной (16,5% и 4,1%) и соединительной тканью (40,4% и 42,8%).

Клинические исследования А. В. Павленко продемонстрировали, что скорость резорбции имплантированного в дефект верхней челюсти человека «easygraft®» (β-ТКФ) достигает 79,3% после 4 месяцев и 93,3% по истечении 6 месяцев. При этом доля вновь образованной костной ткани составляет 40,6% в первом и 51,9% во втором случае.

А. Н. Гурин и соавторы установили, что на 30-е сутки после введения бета-трикальцийфосфата в дырчатый дефект (диаметром 2 мм) эпифиза бедренной кости крыс количество новой костной ткани достигает 62%.

Экспериментально доказано, что резорбция бета-трикальцийфосфата происходит несколько быстрее, чем гидроксилапатита.

Бифазные остеопластические материалы, состоящие из гидроксилапатита (60%) и β-ТКФ (40%), резорбируются неравномерно.

Это связано с тем, что сначала в межклеточной жидкости под действием клеточных элементов рассасывается β-ТКФ, а гидроксилапатит остается в дефекте длительное время, интегрируясь в образовавшуюся костную ткань и продолжая выполнять роль остеокондуктивних матрицы.

Благодаря этому комбинированные препараты имеют преимущество в лечении значительных по размеру костных дефектов. Например, после удаления кисты более 1 кубического сантиметра.

При этом интегрированный гидроксилапатит обеспечивает профилактику атрофии и длительное время сохраняет объем утраченной кости.

По данным Валерия Ивановича Чиссова, всего через 3 месяца после имплантации бифазный остеопластический материал (β-ТКФ и ГАП) в дефекте большеберцовой кости крыс почти полностью всасывается. Скорость его резорбции уступает бета-трикальцийфосфату с чистом виде, однако превышает аналогичный показатель для кремний-заместительной гидроксилапатитной биокерамики.

Ксеногенные остеопластические материалы, основным источником которых являются кости крупного рогатого скота, очень медленно инкорпорируются в сформировавшуюся костную матрицу и резорбируются.

Есть сообщения, что после имплантации таких материалов («Bio-Oss») в дефект верхней челюсти они остаются там в течение 10-12 лет, при этом в первые 2 года прирост костной ткани в области дефекта увеличивается на 3,55% за месяц, а в последующие годы менее чем на 0,6%.

Другие авторы доказали, что скорость резорбции этого препарата в дефекте верхней челюсти человека составляет 61-79% на протяжении 6 месяцев. При этом остальная площадь дефекта представлена вновь образованной костной тканью (14-34%) и соединительной тканью (41-56%).

Заключение

Как следует из приведенных примеров, резорбция различных кальций-фосфатных остеопластических материалов и их замещение соединительной и костной тканями, то есть формирование морфофункциональных условий интеграционного процесса, протекает неодинаково.

Эта характеристика может быть полезной для практикующих врачей стоматологов и травматологов. Поскольку для некоторых кальций-фосфатных материалов свойственно быстрое рассасывание (гидроксилапатит с коллагеном, β-ТКФ), целесообразно использовать их в тех клинических ситуациях, когда не требуется длительное пребывание вещества в области дефекта. И наоборот случае с ксеноматериалом бычьего происхождения.

Кальций-фосфатные материалы имеют ряд преимуществ:

• Эффективно замещают утраченную костную ткань

• Характеризуются практически идеальной биосовместимостью

• Польностью безопасны для организма реципиента

• Оптимизируют репаративный остеогенез благодаря остеокондуктивным, остеостимулирующим, вторичным остеоиндуктивным свойствам

• Добавление антибиотика обеспечивает в месте имплантации антибактериальный и противовоспалительный эффект.

Такие продукты, как Биоимплант ГАП, могут успешно применяться в различных медицинских процедурах, требующих замещения утраченной кости, с максимальной выгодой для пациента.

Скорость резорбции и выраженность воздействия кальций-фосфатных остеопластических материалов на репаративный остеогенез необходимо учитывать в контексте в конкретной клинической ситуации.