Регенерация подразумевает восстановление тканей, клеток, внутриклеточных структур, поврежденных или потерянных в результате их физиологической гибели и в результате патологического воздействия.
По сути, сама жизнь невозможна без регенеративных процессов.
Регенерация как жизненно важный биологический процесс четко контролируется различными системами человеческого организма, среди которых важнейшую роль играют гуморальные механизмы, обеспечивающие регенерацию на тканевом и клеточном уровне.
В реализации этих механизмов участвует большое количество цитокинов и ростовых факторов. Среди них фактор некроза опухолей (ФНО), трансформирующий фактор роста, фактор роста фибробластов, интерлейкины, которые выделяются макрофагами, тромбоцитами и фибробластами, другие молекулярные регуляторы.
Пять уровней регенерации тканей
Регенеративное восстановление структуры костной ткани происходит на нескольких уровнях — молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом и органном. В конечном счете, речь идет о восстановлении целостной структуры, способной выполнять свою тонкую специализированную функцию как элемент целостного макроорганизма.
Остановимся подробнее на каждом из уровней регенерации живых организмов:
-
Молекулярная, или биохимическая регенерация: низший уровень, который представляет собой обновление химических компонентов клетки, в том числе молекулярного состава (например, репарация молекул ДНК).
-
Субклеточная или ультраструктурная регенерация: восстановление первоначальной структуры органоидов, нарушенной под влиянием различных патогенных факторов или функционального перенапряжения. В естественных условиях возможно восстановление цистерн комплекса Гольджи или целых органелл.
-
Клеточная регенерация: процесс амитотического или митотического образования новых клеток вместо разрушенных в результате травмы или болезни. Одним из ее вариантов является гипертрофия клеток.
-
Тканевый и органный уровень регенерации. Компенсаторная гипертрофия на органном уровне заключается в том, что разрушенный орган не восстанавливается, но продолжает расти его оставшаяся часть или происходит увеличение одного из парных органов при повреждении второго.
-
Органный уровень регенерации. Некоторые виды низших животных способны к восстановлению целого органа из оставшейся небольшой его части.
Физиологическая и патологическая регенерация
Физиологическая регенерация представляет собой замещение клеток или тканей после их утраты при нормальном функционировании всего организма. В свою очередь, репаративная регенерация — это восстановление клеток, тканей и органов после травмы и в ходе различных патологических процессов.
Физиологическая регенерация обеспечивает непрерывные процессы ремоделирования ткани, замену ее стареющих, погибающих в результате апоптоза клеток на новые — образующиеся, как правило, из стволовых клеточных резервов организма.
В механизмах репаративной регенерации задействованы клеточные ресурсы костного мозга, которые мобилизуются в патологических условиях, связанных с заболеванием или повреждением тканей, инициирующими гибель клеток вследствие некроза.
После повреждения восстановленная ткань может быть идентична утраченной, поэтому такая регенерация называется реституцией. Если же на участке повреждения образуется соединительнотканный рубец — это называется субституцией.
В клинической практике чаще приходится иметь дело с субституцией, при которой образованию рубца должно предшествовать созревание грануляционной ткани.
Регенерация может быть патологической, при которой образуется ткань, не полностью соответствующая утраченной. При этом функция ткани не восстанавливается или может искажаться — данный процесс называется дисрегенерацией.
В основе дисрегенерации лежит нарушение адаптации организма к патологическим факторам в результате нарушения физиологической регуляции приспособительных реакций.
Процессы физиологической и репаративной регенерации тесно взаимосвязаны, и определяются они органотипическими и гистотипическими свойствами тканей.
По мнению академика Д.С. Саркисова, репаративная регенерация — это в той или иной степени усиленная физиологическая, возникающая как реакция организма на нарушение естественных процессов физиологической регенерации.
Репаративная регенерация, наблюдаемая после повреждения тканей, представляет собой регенерационный гистогенез, а не вторичное развитие этих процессов.
При нарушении целостной структуры костной ткани начинают запускаться локальные и системные механизмы, которые активно взаимодействуют между собой.
Взаимодействие между биологически активными веществами и клеточными элементами регенерата приводит к гистологическим изменениями в зоне повреждения в течение всего процесса репаративной регенерации кости.
Стадии репаративного остеогенеза
В основе любых приспособительных изменений опорно-двигательного аппарата к меняющимся условиям внешней среды и восстановление анатомической целостности и функции костного органа после травм и заболеваний костей и суставов лежат процессы пролиферации и дифференцировки клеток.
Процесс репаративной регенерации костной ткани проходит несколько последовательных стадий, на которых преобладают те или иные биологические процессы.
Профессор В.Г. Гололобов выделяет следующие стадии репаративного процесса:
Фаза ранних посттравматических изменений
В момент перелома происходят прямые или косвенные повреждения тканей. Разрываются кровеносные сосуды, идущие через линию перелома. Чем дальше смещение отломков, тем больше поврежденных сосудов, больше крови выливается в межотломковую зону, способствуя формированию гематомы.
Нарушение кровообращения на удалении по обе стороны от линии перелома приводит к гибели остеоцитов в составе остеонов. Об этом говорят пустые остеоцитарные лакуны, которые можно обнаружить на границе с живой костью через две суток после травмы.
Фаза регенерации
К концу вторых суток клетки, представляющие собой рассредоточенный камбий костной ткани (стволовые стромальные клетки стромы костного мозга, остеогенные клетки периоста, остеонов, эндоста), начинают активную пролиферацию.
В процессе размножения камбиальных клеток надкостницы существенно утолщается его внутренний слой, постепенно формируется периостальная часть костного регенерата. На седьмые сутки в области перелома вокруг костных отломков образуется четкая манжетка. Биологический смысл ее формирования состоит в стабилизации перелома.
Наряду с пролиферацией клеток периоста наблюдается прорастание кровеносных сосудов капилляров в регенерат, но этот процесс существенно отстает от стремительного нарастания костной массы. В условиях недостаточной оксигенации клетки центральных участков регенерата дифференцируются на гиалиновую или волокнистую хрящевую ткань.
В процессе репаративного остеогенеза на скорость и степень дифференцировки остеогенных клеток влияет целый ряд внутренних и внешних факторов.
Остеогенные клетки, расположенные ближе к кровеносной сетки периоста, в условиях оптимального кислородного обеспечения должны дифференцироваться в остеобласты. Последние формируют балки ретикулофиброзной костной ткани.
По мере врастания кровеносных сосудов внутрь костного регенерата улучшается кровоснабжение его глубоких частей. Балки костной ткани подрастают все глубже, граничащие с ними хрящевые участки обызвествляются и погибают.
Их место занимает новообразованная костная ткань. В результате формируется так называемый регенерационный энхондральный остеогистогенез. Со временем сектора, которые заняты хрящевой тканью, сужаются, пока полностью не исчезают.
Периостальная часть костного регенерата состоит из ретикулофиброзной костной ткани. Клетки эндоста тоже подвергаются пролиферации, однако скорость и выраженность этого процесса в костномозговом канале ниже.
Постепенно два костных отломка прочно связываются балками вновь образованной костной ткани. Костный регенерат укрепляется и со стороны отломков. Из периваскулярных клеток разрушенных остеонов здесь берут начало остеобласты, которые активно образуют трабекулы грубоволокнистой костной ткани.
Фаза восстановления целостности кости
По истечении 25-30 суток костный регенерат выглядит гетероморфным, в котором обнаруживаются хаотично направленные участки грубоволокнистой костной ткани, хрящевой гиалиновой и соединительной волокнистой ткани.
Большие участки гиалиновой хрящевой ткани является фундаментом для энхондрального развития кости. Параллельно с образованием костной ткани наблюдается резорбция вновь участков. Коллагеновые волокна, которые не входят в костную трабекулу, со временем истончаются и полностью исчезают.
Первичная ретикулофиброзная ткань подвергается перестройке с последующей заменой на пластинчатую костную ткань, где организация органического и неорганического компонента приближает прочность кости к максимальным значениям.
В этот срок отмечается исчезновение пролиферирующих клеток периоста и окончание процессов остеогенеза в эндостальных участках.
Фаза функциональной адаптации
Для окончания сращения требуется, чтобы в поврежденном участке кости была полностью восстановлена первоначальная органоспецифическая структура. Процесс ремоделирования костного регенерата может продолжаться на протяжении 1 года и более.
В этой фазе уменьшается выраженность периостального регенерата, губчатая кость замещается на компактную кость, восстанавливаются сообщения остеонов проксимального и дистального отломков, эндостальная часть регенерата рассасывается и окончательно восстанавливается проходимость костномозгового канала.
По данным академика Н.В. Дедух, процесс репаративного остеогенеза включает пять основных стадий, которые поступательно переходят одна в другую:
Воспаление
В зависимости от характера перелома, вначале развиваются различной степени выраженности деструктивные нарушения: некроз клеток и тканей как начальная, пусковая стадия воспаления. Воспалительный процесс выступает как индуктор, запускающий каскад локальных и системных механизмов, направленных на заживление перелома.
Травматическое повреждение кости приводит к кровоизлиянию из кровеносных сосудов, которое сопровождается активацией коагуляционного каскада и образованием кровяного сгустка между костными отломками.
Гематома является источником гемопоэтических клеток и тромбоцитов, последние способствуют стабилизации гематомы и выделяют факторы роста.
Дифференцировка костных клеток
Стадия дифференцировки клеток и формирования тканеспецифической структуры в области травмированной кости является ключевой для успешного течения репаративного остеогенеза.
На этой стадии продолжаются процессы дифференцировки клеток и образование тканей, заполняющих участок перелома. Здесь большое значение имеют факторы роста, которые синтезируются хондроцитами, фибробластами и остеобластами, выступающие как индукторы формирования межклеточных взаимоотношений.
Именно от их синхронного взаимодействия в дальнейшем зависит остеобластическая дифференцировка клеток в костном регенерате.
Процесс дифференцировки клеток остеогенной линии в костном регенерате представляет последовательную экспрессию генов остеоспецифичных белков, определяет их временную гетероморфию и временную гетеротропность соответствующих маркеров.
На этой стадии регенерации костной ткани клетки активно синтезируют протеогликаны и коллаген различных типов, которые в совокупности образуют межклеточное вещество.
Реорганизация и минерализация тканевых структур
В очагах грануляционной ткани формируется остеоид. Путем энхондрального остеогенеза хондроид замещается костной тканью. Минерализация завершается образованием костного регенерата, визуализируемого на рентгенограмме благодаря солям кальция.
Ремоделирование костной ткани
На следующей стадии репаративного остеогенеза происходит полное восстановление и активация сосудистого русла, резорбция избыточного периостального и эндостального регенерата, заполняющего костномозговой канал.
Ремоделирование костной ткани являет собой единство разнонаправленных взаимосвязанных процессов резорбции старой кости остеокластами, причем в физиологических условиях деградация и образование новой кости четко сбалансированы.
Во-первых, ремоделирование позволяет изменить объем, форму и плотность кости, максимально отвечая приложенной нагрузке, поддерживая, корректируя и обновляя микроархитектонику ткани.
Во-вторых, этот процесс является частью системы, обеспечивающей круговорот некоторых 15 важнейших минеральных соединений (включая кальций, магний и фосфор) в организме и сохранения их оптимальной концентрации в биологических средах.
Завершение остеогенеза
В завершение происходит истинный остеогенез и формирование полноценной костной ткани, идентичной интактной кости, с восстановлением гистоархитектоники и функциональности.
Кормак, Хэм и Дюмонт в 1975 году предложили простую и удобную модель, выделяющую три стадии процесса заживления перелома: воспаление, восстановление и ремоделирование.
Подобной схемы придерживаются исследователь Г.И. Лаврищева и соавторы (1996), определяя в процессе сращения костных отломков следующие фазы:
-
травматическое воспаление;
-
образование соединительной (грануляционной) ткани;
-
формирование и перестройка костной мозоли.
С другой стороны, работы авторитетных советских исследователей Коржа, Панкова и Белоуса сосредоточены на рассмотрении клинико-морфологических аспектов заживления переломов на органном, тканевом, клеточном и биохимических уровнях.
Авторы выделяют следующие стадии сращения перелома (1972):
-
катаболизм старых структур и пролиферация клеточных элементов;
-
образование и дифференцировка обновленных тканевых структур;
-
образование ангиогенной костной структуры;
-
процессы конечной перестройки и резорбции избыточного регенерата кости с образованием пластинчатых костных структур, восстановлением структуры и функции кости.
Профессор Владимир Иванович Стецула выделял 5 стадий сращения костных отломков, согласно своей теории о капиллярно-тканевой системе как функциональной единице:
-
циркуляторные нарушения;
-
возникновение и прогрессирование репаративной реакции;
-
формирование сращения между костными отломками;
-
завершение процесса костного сращения;
-
органотипическая перестройка костной мозоли.
Данная схема широко применяется при изучении репаративного остеогенеза.
Клеточные аспекты репаративного остеогенеза
Основу репаративного остеогенеза составляют клеточные элеметны, взаимодействующие на различных этапах репаративного процесса. Клетки костной ткани делятся на две группы.
Первая — клетки соединительнотканного происхождения, к которым относят преостеобласты, остеобласты, остеоциты. Вторая — это остеокласты, которые дифференцируются из моноцитов крови и костного мозга.
Остеобласты были впервые гистологически обнаружены в участке формирования костной ткани, рядом с костным матриксом. С помощью светового микроскопа удалось увидеть, как зрелые остеобласты формируют плотный слой кубоидальних клеток шириной до 30 мкм, расположенные слоями на матриксе, который они сами продуцируют.
Они имеют относительно крупные овальные ядра, содержащие внутри несколько маленьких ядрышек, и характеризуются голубым окрасом. Клетки четко поляризованные, продуцируют и секретируют матрикс только на базальной стороне.
Остеобласты образуются из мезенхимальных стволовых клеток — плюрипотентных, которые способны дифференцироваться в клетки мышечной, хрящевой или фиброзной ткани, а также в жировые клетки адипоциты.
Считается, что наряду с ними присутствуют клетки-предшественники, которые могут дифференцироваться только в остеобласты. Эти клетки предшественники остеобластов присутствуют в надкостнице и строме костного мозга.
Как только продукция коллагеновых и неколлагеновых белков остеобластами завершается, некоторые остеобласты погружаются в толщу матрикса и здесь становятся остеоцитами.
Плотность остеоцитов в костях человека составляет около 10000-20000 клеток в 1 мм3, а продолжительность их жизни составляет 10-20 лет. Клетки обитают в пределах лакунарно-канальцевой системы, заполненной внеклеточной жидкостью, которая обеспечивает эффективный транспорт нутриентов и огромную поверхность обмена ионами.
Цитоплазматические отростки остеоцитов соединяются друг с другом, а также с клетками пограничной линии и остеобластами на поверхности кости, формируя синцитиальную сеть.
Этот синцитий взаимосвязанных клеток важен для восприятия механических сил.
Большинство остеобластов остается на поверхности кости и рассредоточиваются в виде раскрытых клеток или подвергается запрограммированной клеточной смерти (апоптозу).
Остеобласты обязательно сохраняют соединение с остеоцитами, которые необходимы для передачи сигналов активации ремоделирования костной ткани. Доказано, что остеобласты функционально и морфологически гетерогенные.
Остеобласты имеют рецепторы ряда биологических факторов:
-
паратгормон
-
кальцитриол
-
половые гормоны
-
глюкокортикоиды
-
соматотропин
-
тиреотропин
-
интерлейкин-1
-
фактор некроза опухоли-альфа
-
инсулиноподобный фактор роста
-
трансформирующий фактор роста-бета
-
факторы роста фибробластов
-
простагландины.
Все эти биологические молекулы влияют не процесс репаративного остеогенеза, и выступают регуляторами процессов ремоделирования кости.
Остеокласты — большие многоядерные клетки, которые резорбируют кость, растворяя соли и разрушая матрикс. Клетки имеют сферическую форму со сплющенной базальной частью.
Активные остеокласты обычно содержат от 2 до 5 ядер, но могут иметь и более.
Они богаты цитоплазмой, имеют множество аппаратов Гольджи и много митохондрий и лизосом. Интенсивно резорбирующие остеокласты прочно прикреплены к кости частью мембраны, который относительно беден субклеточными частицами.
Этот участок называется «чистой зоной», хотя гораздо более подходящим термином является «зона изоляции» - он как бы герметизирует участок действия ферментов, исключая вмешательство каких-либо посторонних веществ.
Внутренняя зона является более крупной, богатой цитоплазматическими выростами (гофрированная кайма), и является участком абсорбции и секреции гидролитических ферментов, где имеет место резорбция кости.
В том месте, где остеокласт сталкивается с костным веществом, образуется лакуна.
Часто бывают группы остеокластов, которые либо располагаются на поверхности лакун Хоушипа, либо образуют туннели в кортикальной кости, формируя гаверсовы каналы.
Продолжительность жизни клеток-остеокластов относительно небольшая, и может составлять от 3 до 4 недель, затем они теряют ядро и становятся неактивными.
Остеокласты связаны с моноцитарно-макрофагальными клетками, и образуются из особенных гранулоцито-макрофагальных колониеобразующих единиц.
Макрофагальный колониестимулирующий фактор требуется для начала дифференциации остеокластов. Клетки предшественники остеокластов находятся в костном мозге, селезенке, небольшое их количество циркулирует в кровеносной системе.
В процессе развития предшественники остеокластов мигрируют в кость с экстрамедуллярных участков гемопоэза.
Остеоциты — это метаболические неактивные костные клетки.
Они находятся в глубоко интегрированных в кость малых остеоцитарного лакунах.
Клетки-остеоциты происходят из остеобластов, замурованных в собственном костном матриксе, который позже подвергается кальцификации.
Эти клетки имеют многочисленные длинные отростки, посредством которых они контактируют с клеточными отростками других остеоцитов.
Они образуют сеть тонких канальцев, распространяющихся практически на весь костный матрикс. Основная роль остеоцитов — это обеспечивать внутриклеточный и внеклеточный транспорт питательных веществ и минералов.
Положительная динамика репаративной регенерации кости определенным образом зависит от клеток, которые привлекаются к структурному формирования регенерата.
Доказано, что остеоциты не способны к пролиферации, а остеобластические клетки имеют очень слабую пролиферативную способность. Учитывая сказанное, источником образования регенерата кости служат малодифференцированные предшественники остеобластов, пролиферативная активность которых не утрачена.
Это так называемые детерминированы клетки, которые для воспроизведения своего остеогенного потенциала не требуют стимуляции индукторами.
К детерминированным клеткам-предшественникам остеобластов можно отнести стволовые клетки красного костного мозга, а также перициты, клетки каналов остеонов и эндоста.
Доказано, что недифференцированные клетки после воздействия отдельных молекул-индукторов способны дифференцироваться в остеобласты — индуцибельные клетки.
Остеогенные клетки дифференцируются при снижении транскрипции генов, кодирующих протеины, и принимают участие в процессах адгезии и пролиферации, а также повышении активности транскрипции генов белков родственных клеток-остеобластов.
Реактивность и регенерация костной ткани является актуальной проблемой теоретической гистологии, кроме того, весьма существенными являются ее клинические аспекты.
Представление о гистионной организации процесса регенерации открывает возможность для более полного его анализа с позиций взаимодействия клеток и межклеточного вещества, их дифференциальной реакции на регуляторные биологические стимулы.
Современные данные свидетельствуют, что исследователи обращают все большее внимание на взаимодействие клеток и компонентов матрикса в процессе регенерации костной ткани.
Материал, собранный на матриксе коллагена, совместно с малодифференцированными клетками в костной ране, модулирует экспрессию runx2 и osteriх, остеокальцина и костного сиалопротеина, а также повышает активность щелочной фосфатазы, вызывая более эффективную регенерацию костной ткани.
Насыщенные коллагеном поликапролактановые волокна поддерживают адгезию, миграцию и пролиферацию клеток-остеобластов, что способствует восстановлению кости.
Выделенные из коллагена межклеточного костного матрикса пептиды DGEA активируют экспрессию дифференцировки преостеобластов, позволяя регулировать темп регенерации.
Считается, что при изучении развития репаративной регенерации, создании тканинноинженерних конструкций кости необходимо учитывать сложные взаимодействия стволовых клеток, остеобластов, органического матрикса, биологических факторов, эндотелиоцитов и других клеточных типов.
Биологические стимуляторы репаративного остеогенеза
Клетки остеогенной линии производят ряд полифункциональных веществ, обеспечивающих взаимодействие с межклеточным матриксом. Костный морфогенетический белок-6 вызывает высокую экспрессию и регуляцию комплекса генов коллагена I типа, остеокальцина и костного сиалопротеина.
Воздействие этого биологического стимулятора приводит к усилению синтеза органического матрикса с последующим депонированием гидроксиапатита.
Регуляция регенерации кости определенным образом зависит от действия модулирующих факторов, синтезируемых различными клетками в области перелома.
Адаптационная перестройка костной ткани и формирование костной мозоли регулируются естественными биологически активными веществами.
К этим факторам сегодня относят неколлагеновые трансформирующие факторы роста, тромбоцитарный фактор роста, а также фактор роста фибробластов, инсулиноподобный фактор роста, фактор некроза опухолей и простагландины.
У истоков репаративного остеогенеза находятся мезенхимальные стволовые клетки костного мозга, периоста, эндоста и прочие недифференцированные клеточные элементы.
Способность поврежденной костной ткани к репаративному остеогенезу и формированию полноценного сращения костных отломков в большинстве случаев переломов реализуется только при наличии оптимальных условий.
Эти условия следует создавать, начиная с момента травмы, и заканчивая восстановлением анатомической целостности поврежденной кости и функции травмированной конечности.
Трансформирующий фактор роста-бета считается мощным цитокином системного действия, который прямо или косвенно влияет практически на все процессы в организме человека.
С химической точки зрения ТФР являет собой полифункциональный цитокин с молекулярной массой 25 кДа, который участвует в регуляции процессов пролиферации клеток, дифференцировки, миграции, апоптоза и некоторых метаболических реакциях.
Вообще, трансформирующие факторы роста имеют особое значение для регенерации костной ткани. Они представляют собой большую группу белков, среди которых морфогенетические костные белки, которые модулируют клеточную пролиферацию, дифференцировку малодифференцированных клеток в остеобласты.
ТФР существенно увеличивают синтез внеклеточного костного матрикса и ингибируют его деградацию, производят иммуносупрессорный эффект.
Отличительной особенностью костных морфогенетических белков от остальных факторов роста, является их свойство трансформировать клетки соединительной ткани в остеопрогениторные, чего не было замечено при изучении инсулиноподобного, фибробластного, эпидермального и других факторов роста.
Таким образом, эти биологические молекулы не только обладают стимулирующим эффектом на митотическую активность клеток, способствуя их делению, но и влияют на морфогенез.
Реализуется это путем связывания костных морфогенетических белков со специфическими рецепторами, которые бывают двух типов — рецепторы КМБ тип-1 и рецепторы КМБ тип-2, располагающиеся на поверхности остеопрогениторных клеток.
В настоящее время идентифицировано как минимум 3 разных варианта рецепторов 2 типа, способных взаимодействовать с остеоиндуктивными молекулами, включая КМБ- 2, 4 и 7.
Костные морфогенетические белки содержатся в костях, хрящи и других соединительных тканях, где определяют интенсивность физиологического ремоделирования и регенерации.
Инсулиноподобный фактор роста-1 является посредником и метаболитом гормона роста человека. ИФР-1 представляет собой гормон, схожий по химической структуре с инсулином. Он играет ключевую роль в развитии детского организма и продолжает оказывать существенное анаболическое действие у взрослых людей.
ИФР-1 состоит из 70 аминокислот, соединенных в цепочку с тремя внутримолекулярными связями-мостиками. Основной анаболический эффект инсулиноподобного фактора роста-1 достигается за счет связывания с соответствующим рецептором-мишенью ИФР-1Р, расположенным практически в каждой клетке живого организма.
Связывание с рецептором инсулиноподобного фактора роста-1Р инициирует клеточный сигнальный каскад роста и деления клетки, а также является очень сильным ингибитором дегенеративных процессов (увеличивает жизнь клетки).
Инсулиноподобный фактор роста-1 является основным посредником эффектов гормона роста. Последний вырабатывается в передней доле гипофиза и с кровью попадает в печень, где метаболизируется до инсулиноподобного фактора роста-1, и только этот фактор инициирует базовые анаболические эффекты в организме.
Инсулиноподобный фактор роста-1 особенно активно стимулирует рост скелетных мышц, хрящей, костей, печени, почек, нервов, кожи, кроветворных клеток и легочной ткани.
Фактор роста тромбоцитов-A и фактор роста тромбоцитов-B — мощные митогены клеток мезенхимального происхождения, которые выделяются тромбоцитами при повреждениях и стимулируют рост клеток в области раны.
Известны две изоформы фактора роста тромбоцитов-A, образующиеся в процессе альтернативного сплайсинга. Более длинная форма содержит С-концевую вставку из основных аминокислот, которые служат сигналом для задержки на клетке.
Известно, что фактор роста тромбоцитов участвует в процессе ангиогенеза.
Нарушение метаболического состояния организма в условиях травмы, заболеваний и старения сопровождается изменением содержания регуляторных факторов в крови.
Это может провоцировать расстройство репаративного остеогенеза на разных стадиях и становится, среди прочего, причиной нестабильности при дентальной имплантации или нарушения интеграции фиксирующих конструкций при переломах.
Исследователи Дедух и Корж выделяют системные и локальные факторы, которые оказывают выраженное влияние на процесс регенерации костной ткани. К системным факторам относят:
-
возраст пациента;
-
особенности питания;
-
уровень физической активности;
-
системные заболевания;
-
гормональный фон;
-
прием лекарственных препаратов;
-
реактивность организма;
-
алкоголь и др.
Доказанным считается факт, что регенеративные процессы в костной ткани неуклонно замедляются с возрастом, и у пожилых людей они значительно слабее, чем у молодых.
Это в определенной мере зависит от снижения остеобластической дифференцировки стромальных клеток костного мозга, слабой пролиферации клеток-предшественников остеобластов и задержки их созревания.
Исследования показали, что при постоянных пассажах культур клеток-остеобластов уменьшается их пролиферативная активность и наступает старение.
Активным сторонником идеи о стимулирующем влиянии функциональной нагрузки на кровоснабжение регенерата был упомянутый выше академик В.И. Стецула.
Однако не исключена обратная зависимость: при благоприятном заживления переломов костей быстрее восстанавливается двигательная активность. Доказано неблагоприятное влияние иммобилизации конечности для заживления перелома.
Ранние пассивные циклические движения могут оказаться полезными как для консолидации кости, так и для восстановления структуры суставного хряща. В то же время, в эксперименте на животных не выявлено стимулирующего влияния восстановления опороспособности конечности на заживление перелома.
Роль функциональной нагрузки как фактора стимуляции репаративной регенерации сломанной кости декларируется практически всеми травматологами.
Замечено, что в группе больных, мало нагружали конечность, не только существенно снижается сила мышц, но и замедляется процесс репаративной регенерации кости.
Алиментарный дефицит поступления в организм различных пищевых веществ негативно влияет на процессы регенерации кости. Дефицит макроэлементов — кальция и фосфора — приводит к задержке регенераторных процессов и слабой минерализации регенерата.
Недостаточное поступление в организм белков негативно влияет на свойства регенерата.
Локальные факторы, влияющие на регенерацию костной ткани:
-
дистракция;
-
инфицирование раны;
-
плохое сопоставление отломков;
-
многократно повторяющиеся движения фрагментов;
-
снижение местного кровоснабжения;
-
нарушение местных биологических процессов;
-
периферические нейропатии любого происхождения.
Результатом действия вышеперечисленных факторов является нарушение нормального регенераторного процесса с развитием дисрегенерации.
По утверждению академика В.В. Серова, дисрегенерация является следствием разноуровневых нарушений регуляции гомеостатических механизмов и приводит к разобщению процессов воспаления и регенерации, а также искажению нормальной кинетики воспалительно-репаративных реакций. Это полностью совпадает с данными Н. Frost.
Тяжелые травматические повреждения костей, реконструктивно-восстановительные операции на позвоночнике, эндопротезирование суставов, замещение костных полостей синтетическими материалами, использование различных фиксирующих устройств тесно связаны с использованием механизмов репаративного остеогенеза.
Познание механизмов регенерации и дисрегенерации костной ткани способствует выбору адекватного хирургического лечения и медикаментозной терапии.
В последние десятилетия в медицине для лечения травм и дефектов костной ткани наряду с трансплантацией все шире используются альтернативные методы, связанные с применением имплантатов на основе синтетических материалов — металлов, полимеров, керамики, цементов и инновационных композитов.
Процесс ассимиляции имплантата сопровождается его частичным или полным растворением, проникновением в имплантат эндогенных белков, прорастанием в него кровеносных сосудов, ростом, размножением и делением клеток с образованием ткани, заполняющей поры материала, и ремоделированием имплантата в натуральную кость.
Морфологические аспекты заживления переломов кости еще недостаточно выяснены.
Остаются малоизученными точные механизмы торможения роста, созревания и ремоделирования костной мозоли, взаимоотношения между воспалением, регенерацией и фиброзом при замедленном заживления переломов. Традиционные средства и методики лечения переломов не всегда предупреждают развитие осложнений.
В связи с этим оправдана необходимость дальнейшего изучения механизмов заживления переломов кости, разработки новых материалов и методов, направленных на активизацию репаративного остеогенеза в стоматологии, ортопедии и травматологии.