Костнозамещающие материалы широко используют для стоматологических целей, лечения дефектов кости, медленного сращения и несращения переломов, операций на позвоночнике.
Из-за ряда негативных факторов интеграция аллогенных, ксеногенных и синтетических заменителей с костью хозяина при долгосрочном наблюдении оказывается под угрозой.
Улучшение остеоинтеграции за счет добавления факторов роста и модификации структуры материала является очень важным направлением исследований. Чтобы решить эту проблему, рассматривалось введение таких веществ, как костные морфогенетические протеины (BMP), паратиреоидный гормон (PTH) и богатая тромбоцитами плазма (PRP).
Хотя опыт клинического применения этих факторов показывает хорошее формирование кости, их дальнейшее использование ограничено из-за высокой стоимости и потенциальных побочных эффектов. Как альтернативу, некоторые ученые предлагают внедрять биоинорганические ионы, такие как магний, стронций и цинк.
Сегодняшняя статья содержит краткий обзор существующих костных трансплантатов и костнозамещающих материалов, а также биологических факторов роста для остеопластики.
Костная пластика
Метод костной пластики является одним из наиболее часто используемых хирургических методов для улучшения регенерации кости в ортопедии, травматологии и стоматологии.
Ежегодно во всем мире проводится более двух миллионов процедур пересадки костной ткани, что является второй по частоте трансплантацией после переливания крови.
Среди всех клинически доступных трансплантатов аутокость по-прежнему считается золотым стандартом, поскольку необходимые свойства для регенерации кости в плане остеокондукции, остеоиндукции и остеогенеза объединяются в одном материале.
Тем не менее, ограниченный источник аутокости и дополнительные осложнения процедуры вынуждают искать новые костнозамещающие материалы. Среди них материалы аллогенного, ксеногенного и синтетического происхождения.
Костные алломатериалы популярны среди хирургов-ортопедов, и почти треть процедур костной пластики в Северной Америке выполняется с использованием алломатериалов. Данный материал доступен в различных формах и в больших количествах.
Аллогенная кость в основном является остеокондуктивной, тогда как остаточная остеоиндуктивность сохраняется только в деминерализованном костном матриксе.
Проблема заключается в том, что производство материала на основе трупной кости все еще далеко от удовлетворения клинических потребностей, особенно когда медицина столкнулась с глобальной пандемией старения, ожирения и ортопедических заболеваний.
Чтобы устранить эти ограничения, в последние десятилетия появились синтетические заменители кости, мировой рынок которых уже в 2013 году превысил $2 миллиарда.
Среди нового поколения продуктов наиболее распространенными являются биоматериалы на основе фосфата кальция, в том числе гидроксиапатит, CaP керамика и цементы.
Наряду с этим, ксеногенные костнозамещающие материалы востребованы в стоматологической практике. Они удобные, безопасные и сравнительно недорогие и могут производиться практически в неограниченных количествах для любых медицинских нужд.
Введение биологических и биоорганических факторов роста, таких как рекомбинантные костные морфогенетические протеины (rhBMP), гормоны или отдельные ионы, способно существенно повысить потенциал современных материалов.
Костнозамещающие материалы для лечения дефектов костей
Идеальные заменители кости совмещают в себе функции механической поддержки и остеорегенерации, объединяя три важных биологических свойства — остеокондукция, остеоиндукция и остеогенез.
Остеокондукция относится к способности материала поддерживать прикрепление клеток остеобластов, миграцию и врастанию этих клеток в архитектуру трансплантата.
Остеоиндуктивный материал может стимулировать развитие примитивных, недифференцированных и плюрипотентных клеток в линию костной ткани.
Остеогенные свойства предполагают наличие жизнеспособных донорских клеток, способствующих образованию новой кости на месте процедуры.
Сама по себе остеоинтеграция, которая определяется как способность закрепления имплантата с образованием костной ткани на границе раздела кость-имплантат без фиброзной ткани, является ключевым критерием для оценки результата.
Аутокость
Трансплантация кости, извлеченной из одного анатомического участка и пересаженной в другой у той же особи, называется аутологичной костной пластикой. Благодаря сочетанию остеоиндуктивных, остеокондуктивных и остеогенных свойств аутокость может интегрироваться в кость хозяина быстрее и полнее.
Хотя этот материал продолжает считаться золотым стандартом, недостатки аутотрансплантата делают его неприемлемым вариантом при масштабных операциях. Боль и дополнительные осложнения (включая кровотечение, потенциальное заражение), увеличение времени процедуры и ограниченный объем доступного материала считаются непреодолимыми препятствиями к использованию аутокости.
Губчатая аутокость
Губчатые аутотрансплантаты применяют чаще всего. Хотя временную ишемию во время трансплантации могут пережить немногие остеобласты и остеоциты, в материале остается множество мезенхимальных стволовых клеток (MSC). За счет стволовых клеток поддерживается остеогенный потенциал и генерируется новая кость.
Кроме того, большая площадь поверхности губчатого аутотрансплантата способствует превосходной реваскуляризации и локальной интеграции трансплантата в кость хозяина.
Аутокость содержит белки, обладающие остеоиндуктивными свойствами, которые сохраняются при правильном выполнении процедуры.
На ранней стадии после процедуры образуется гематома и воспаление, а мезенхимальные стволовые клетки быстро вовлекаются в формирование фиброзной грануляционной ткани. Некротизированная ткань трансплантата медленно удаляется макрофагами, попутно происходит неоваскуляризация — рост новых кровеносных сосудов.
Затем во время интеграции аутотрансплантата формируется линия остеобластов, окружающих некротизированную ткань, что совпадает по времени с образованием новой костной ткани и скоплением гемопоэтических клеток. Этот процесс, который приводит к полной резорбции и замене трансплантата, занимает 6–12 месяцев.
Кортикальная аутокость
Кортикальные аутотрансплантаты отличаются превосходной структурной целостностью и служат преимущественно механической поддержкой из-за весьма ограниченной популяции остеопрогениторных клеток.
В отличие от губчатой аутокости, ползучее замещение кортикального аутотрансплантата опосредуется преимущественно клетками-остеокластами после быстрого образования гематомы и воспалительного ответа на ранней стадии регенерации. Процесс реваскуляризации и ремоделирования затруднен плотной архитектурой.
Аппозиционный рост кости над некротизированным ядром является доминирующим путем интеграции кортикального аутотрансплантата после резорбции остеокластов. Этот процесс может занять годы, в зависимости от размера графта и участка имплантации.
Аллогенный костнозамещающий материал
Аллогенный материал для костной пластики представляет собой ткань, которую собирают у одной особи и пересаживают другой, генетически неидентичной особи того же вида. Речь в основном идет о специально обработанных материалах трупного происхождения.
Учитывая ограничение аутокости, алломатериал долгое время считался оптимальной альтернативой аутотрансплантатам и широко использовался в клинической практике, особенно для пациентов с низким потенциалом заживления переломов.
Аллогенные костнозамещающие материалы дают широкие возможности выбора и модификации продукта под конкретные цели. Поэтому на рынке доступен широкий ассортимент кортикальных, губчатых материалов, клиньев, чипсов и др.
Установлено, что по сравнению с аутотрансплантатами аллогенный материал демонстрирует иммуногенность и более высокую частоту неудачных процедур. Считается, что это связано с активацией антигенов главного комплекса гистосовместимости (MHC).
При этом начальная фаза остеоиндукции может нарушаться воспалительными клетками, которые быстро окружают новую сосудистую систему, вызывая некроз и массовую гибель остеопрогениторных клеток.
К сожалению, точный механизм иммунного ответа при интеграции костного алломатериала непонятен. Исследования показали, что результат процедуры значительно улучшается, если снизить иммуногенность путем повышения гистосовместимости алломатериала.
Другой проблемой является риск передачи инфекций, который, правда, удалось значительно снизить благодаря строгому контролю сырья и совершенствованию технологии обработки.
Исходя из вышесказанного, применение свежего алломатериала всегда ограничено, поэтому сегодня ведущие производители работают над модификацией продукта в плане повышения совместимости с тканями реципиента.
Губчатый алломатериал
Губчатая аллогенная кость является основным материалом данной категории и поставляется преимущественно в виде костных блоков. Высокие механические характеристики и низкий потенциал регенерации предопределили активное применение губчатой кости в таких процедурах, как спондилодез и заполнение дефектов трубчатых костей.
В процессе инкорпорации имеет место аналогичная, но более медленная последовательность событий. Остеоинтеграция может отсрочиться воспалительной реакцией, которая приводит к образованию волокнистой ткани вокруг трансплантата менее чем в 10% случаев.
Между тем, аллогенные костнозамещающие материалы практически никогда полностью не рассасываются и обнаруживаются в участке имплантации через много лет после процедуры.
Кортикальный алломатериал
Кортикальная аллогенная кость обладает отличными механическими свойствами и обычно применяется при спондилодезе или заполнении больших костных дефектов, где требуется немедленное сопротивление несущей нагрузке.
С учетом иммунного ответа и в целях безопасности обычно пересаживают замороженные или лиофилизированные продукты без примеси костного мозга и крови. Интеграция этого материала происходит путем ползучего замещения.
В целом, процесс инициируется остеокластической резорбцией и сопровождается спорадическим образованием новой аппозиционной кости через остеокондукцию.
Деминерализованный костный матрикс (DBM) представляет собой разновидность высокопродуктивного алломатериала. Не менее 40% минерального содержания костного матрикса удаляется при обработке слабой кислотой, в то время как коллагены, неколлагеновые белки и факторы роста остаются.
Низкая структурная целостность и механические свойства определяют сферы применения деминерализованного костного матрикса.
Остеокондуктивность DBM обеспечивается за счет наличия каркаса для заселения клетками и генерации кости. Остеоиндуктивные свойства DBM определяются оставшимися факторами роста, что напрямую связано с технологией его производства.
В большинстве случаев для получения аллогенного деминерализованного костного матрикса производители используют 0,5–0,6 М соляную кислоту как деминерализующий агент.
Интеграция этого материала протекает по аналогии с аутокостью, причем оставшиеся в матриксе факторы роста запускают каскад эндохондральной оссификации.
Ксеногенный костнозамещающий материал
Другой альтернативой аутокости служат ксеногенные материалы, также известные как гетерогенные. Их пересаживают от донора одного биологического вида реципиенту другого вида. Чаще всего используются ксеноматериалы из бычьей и свиной кости, а также полученные из некоторых видов морских кораллов.
Использование животного сырья дает теоретически неограниченным источник, если разработать соответствующие технологии безопасной переработки материала.
Основная проблема, связанная с продуктами, полученными из крупного рогатого скота — потенциальная передача зоонозных заболеваний и прионных инфекций, таких как губчатый энцефалит крупного рогатого скота. Чтобы устранить этот риск, используются многоступенчатые технологии обработки.
Ксеноматериалы, подобно алломатериалу, теряют остеогенные и частично остеоиндуктивные свойства во время обработки. Тем не менее, благодаря сохранению некоторых биоактивных веществ, в первую очередь сульфатированный гликозаминогликанов (сГАГ) удается достичь отличных клинических результатов.
Ацеллюляризация мягких и твердых соединительных тканей, таких как сухожилия, связки и кости, уменьшает или даже устраняет иммуногенность, связанную с ксеноматериалами.
Для удаления цитоплазматических и ядерных антигенов с сохранением структуры внеклеточного матрикса, механических и функциональных характеристик продукта применяют физические, химические и ферментативные методы.
Синтетический костнозамещающий материал
Как упоминалось выше, дефицит естественных источников и малые шансы на удовлетворение потребностей стареющего населения вызвали расцвет рынка синтетических материалов для остеопластики. Сульфат кальция, керамика на основе фосфата кальция (CaP), цементы на основе CaP, биоактивное стекло и их комбинации являются наиболее распространенными заменителями кости.
Сульфат кальция
Сульфат кальция, также известный как парижский гипс, является разновидностью остеокондуктивной и биоразлагаемой керамики.
Применяется для заполнения пустотных дефектов костей с 1892 года. Он готовится путем нагреванием гипса, и может поставляться в различных формах, таких как твердые гранулы или вязкие жидкости, которые затвердевают in vivo.
Несмотря на отсутствие макропористой структуры, сульфат кальция имеет высокую скорость резорбции и слабую внутреннюю прочность. Это значит, что его можно использовать только для заполнения мелких дефектов кости с жесткой внутренней фиксацией. Врастание сосудистой сетки и новой кости происходит в сочетании с резорбцией.
Зарубежные исследования показывают, что сульфат кальция не дает оптимальной скорости сращения при спондилодезе, в основном из-за более быстрой деградации в ранней фазе регенерации кости, чем фактическое отложение кости.
Тем не менее, простота изготовления и относительно низкая стоимость привели к возрождению сульфата кальция в сочетании с другими синтетическими костными заменителями и / или факторами роста.
Одним из многообещающих подходов стало комбинирование парижского гипса с антибактериальными препаратами. В 2015 году исследователи Гломбица и Штайнхаузен успешно применили ванкомицин-нагруженный сульфат / гидроксиапатит кальция для лечения остеомиелита, вызванного мультирезистентными бактериями.
Однако, как и следовало ожидать, замена композита на новую кость была неравномерной.
Кальций-фосфатная керамика
CaP керамика состоит из гидроксиапатитов кальция, химический состав которых аналогичен минеральной фазе кальцифицированных тканей. Они представляют собой синтетические минеральные соли и производятся путем спекания при высоких температурах с последующим формованием при высокой температуре.
Пористые имплантаты, непористые плотные имплантаты и гранулированные частицы с порами наиболее часто используются в клинической практике. Как разновидность биоабсорбируемой керамики с превосходной остеокондуктивностью, CaP керамика привлекла большое внимание научной общественности.
Ключевые параметры этого костнозамещающего материала, такие как скорость резорбции и механические свойства, строго связаны с отношениями Ca / P. Кроме того, кристаллическая и пористая структура является важным фактором при выборе керамики.
Кальций-фосфатные цементы
Кальций-фосфатные цементы, в отличие от керамики CaP, обычно содержат два соединения, одно из которых является отвердителем. Они были изобретены Брауном и Чоу в 1980-х годах с целью расширения адаптируемости и формуемости кальций-фосфатных материалов.
Впервые одобренные FDA США только в 1996 году, цементы CaP считаются относительно новыми материалами с нераскрытым потенциалом. Их можно удобно вводить для заполнения дефектов самой сложной формы, после чего материал затвердевает при смешивании с водной фазой посредством изотермической реакции.
Самозатвердевшие цементы, как правило, обладают высокой микропористостью, биосовместимостью и механической прочностью при низкой прочности на изгиб.
Однако они могут разлагаться только слой за слоем, что предопределено растворением в физиологических условиях и активностью резорбции остеокластов. Теоретически, данное обстоятельство сдерживает врастание сосудистой сетки по сравнению с другими костнозамещающими материалами, содержащими систему макропор.
Могут успешно применяться при чрескожной вертебропластике и кифопластике.
Биоактивное стекло
Биоактивное стекло, также известное как биостекло, относится к группе керамики на основе синтетического силиката. Впервые представленное в 1970-х годах, биостекло первоначально состояло из диоксида кремния, оксида натрия, оксидов кальция и фосфора.
Позднее его модифицировали до более стабильной композиции путем добавления оксида калия, оксида магния и оксида бора; ключевой компонент, силикат, теперь составляет 45–52% его массы. Оптимизированные составы обусловили более прочное физическое взаимодействие между биостеклом и костью хозяина.
Считается, что свойство связывания кости обусловлено выщелачиванием и накоплением ионов кремния под воздействием жидкостей организма при имплантации, с последующим образованием на поверхности биостекла гидроксиапатитового покрытия.
Это тонкое гидроксиапатитовое покрытие поглощает белки и привлекает клетки-предшественники костной ткани. Кроме того, этот биологический апатитовый слой частично замещается костью посредством ползучего замещения, в особенности на отдаленных сроках.
Пористость и относительная быстрая скорость резорбции в первые две недели имплантации позволяют сосудам прорастать вскоре после отложения новой кости.
Одно исследование in vivo показало, что каркасы из биостекла могут полностью рассасываться через шесть месяцев, с незначительным воспалительным ответом.
Как и другая керамика, биостекло является хрупким. Поэтому данный костнозамещающий материал в основном применяется с факторами роста при реконструкции дефектов лица.
Полиметилметакрилат (PMMA)
Впервые внедренный более 60 лет назад, полиметилметакрилат (PMMA) остается ключевым компонентом современной практики и, возможно, одним из наиболее устойчивых материалов в ортопедической хирургии и травматологии.
PMMA не биоразлагаемый и не резорбируется, что по большому счету не позволяет считать его материалом для замены костей. Несмотря на это, он стал наиболее часто используемым синтетическим материалом в клиниках США и западных стран.
Благодаря высоким механическим свойствам, двухкомпонентный самополимеризующийся костный цемент из PMMA используется при эндопротезированиии суставов для фиксации компонентов, а также при чрескожной вертебропластике.
Для борьбы с перипротезной инфекцией разработан акриловый цемент с антибиотиками, который стал стандартным элементом профилактики при первичной артропластике.
Однако недостатки цемента из PMMA очевидны. Полимеризация материала является экзотермической и может потенциально повредить соседние ткани.
Более того, асептическое расшатывание компонентов, вызванное мономер-опосредованным повреждением кости или механическим несоответствием, считается почти неизбежным при длительном ношении и ограничивает возможности PMMA в эндопротезировании.
Применение факторов роста для костной пластики
Большинство костнозамещающих материалов, в особенности синтетическая керамика и цементы, не обладают остеоиндуктивными свойствами. Между тем, именно остеоиндуктивные свойства способствуют заживлению.
Остеокондукция будет способствовать миграции и поддерживать прикрепление клеток-предшественников, которые выделяют факторы роста для стимуляции образования кости. В случае перелома, если идеальная среда для костной мозоли нарушена, а секреция факторов роста отсутствовала, возникают предпосылки к медленному сращению и несращению.
Присутствие остеоиндуктивных факторов в месте повреждения кости во время заживления является критически важным условием. Поэтому непосредственное введение факторов роста для улучшения клинических результатов стало одним из приоритетных направлений разработки и исследования костнозамещающих материалов.
До настоящего времени адекватные доклинические исследования и клинические испытания были проведены лишь для нескольких биологических факторов. Среди них костные морфогенетические протеины (BMP), фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), паратгормон и богатая тромбоцитами плазма.