В последние годы в лечении остеохондроза поясничного отдела позвоночника наблюдается значительное повышение хирургической активности благодаря созданию новых технологий, направленных на увеличение мобильности и качества жизни пациентов к послеоперационном периоде. Внедрение новых методов лечения требует разработки инновационных лекарственных препаратов и материалов.

Наиболее существенным является увеличение частоты выполнения спондилодеза более чем на 200%, зарегистрированное в период 1990-2001 год. У больных, зарегистрированных в базе Medicare (США), частота выполнения поясничного спондилодеза только за 2002-2003 год выросла почти в 20 раз. В дальнейшем тенденция к росту частоты использования поясничного спондилодеза сохранялась.

Несмотря на снижение общего показателя всех плановых операций на поясничном отделе позвоночника с 148 на 100 000 населения в 2003 году до 135 на 100 000 в 2013, количество реконструктивно-восстановительных операций продолжает расти. В частности, в период с 2003 по 2013 частота использования спондилодеза в хирургическом лечении больных дегенеративными заболеваниями позвоночника выросла на 56% на фоне снижения количества проведенных дискэктомий на 20%, ламинэктомий на 26%.

В 2015 году частота выполнения спондилодеза на поясничном отделе позвоночника с использованием остеопластических материалов в США увеличилась на 62%. Совокупность затрат на хирургическое лечение указанной категории больных с 2004 по 2015 год только в этой стране выросло на 177%, превысив 10 миллиардов долларов.

Эффективность поясничного спондилодеза при различных вариантов дегенеративных заболеваний позвоночника варьирует. Наиболее успешные результаты хирургического лечения наблюдают у пациентов с спондилолистезом, в которых удовлетворенность результатом операции в 4 раза выше, а снижение интенсивности болевого синдрома достигается на 34% чаще по сравнению с результатами консервативного лечения.

Риск ревизионных операций после поясничного спондилодеза у больных спондилолистезом на 25% ниже, чем при выполнении изолированной декомпрессии. В хирургическом лечении хронической поясничной боли без стенозирования позвоночного канала или спондилолистеза эффективность реконструктивно-восстановительных операций, направленных на создание костного блока в скомпрометированных сегментах, оказалась ниже.

В частности, удовлетворенность пациентов результатом операции была в 2 раза выше, интенсивность боли в самом поясничном отделе позвоночника и в нижних конечностях уменьшалась соответственно чаще, чем после консервативного лечения.

В то же время примерно у 13% больных отмечено развитие псевдоартроза на уровне спондилодеза. Важно отметить, что риск образования псевдоартроза на уровне спондилодеза, по данным разных авторов, значительно варьирует, что может быть связано с использованием различных хирургических способов лечения и популяций пациентов.

Отсутствие сращения является относительно частым и дорогостоящих осложнением операций спондилодеза, стоимость которого по шкале QALY, согласно американской статистике, достигает 120 тысяч долларов.

Согласно сводным данным Buser и соавторов, в условиях заднебокового поясничного спондилодеза несращение наблюдается в 5-35% случаев. С целью уменьшения частоты образования псевдоартрозв использовано биомеханическое усиление спондилодеза применением внутренней фиксации. Однако использование стабилизирующих конструкций различных модификаций не приводит к существенному снижению частоты несращения.

Такая ситуация требует интенсификации исследований в области биологического усиления спондилодеза. Риск формирования псевдоартроза способствует тенденции к использованию нежесткой фиксации и увеличению количества оперированных уровней.

Интересно, что в условиях двухсегментарного спондилодеза у курильщиков псевдоартроз образуется в 3-5 раз чаще, чем у некурящих пациентов. При выполнении инструментального спондилодеза увеличивается скорость срастания по сравнению с операциями без использования каких-либо конструкций. Самая высокая частота сращения зафиксирована при циркумферентном спондилодезе, затем, в порядке снижения темпов формирования костного блока, следуют задний межтеловой спондилодез, передний межтеловой и, наконец, заднебоковой спондилодез.

Следует отметить, что существенного снижения частоты образования псевдоартроза на уровне спондилодеза добиться до сих пор не удалось. По данным литературы, результаты сопоставимых методов хирургического лечения пациентов в дегенеративными заболеваниями поясничного отдела позвоночника остаются одинаковыми.

Одним из способов повышения частоты костного сращения при спондилодезе является применение остеопластических материалов, которым присущи остеогенные свойства, и способствующих повышению регенераторного потенциала в зоне костного регенерата.

Характеристики остеопластических материалов для спондилодеза

Частота применения костных трансплантатов для замещения костных дефектов, стимуляции остеогенеза при выполнении спондилодеза или лечении переломов различной локализации, которые медленно срастаются, повышается во всем мире. Это особенно относится к отдельным популяциям, где старение сочетается с ожирением и низкой физической активностью.

Современные клинические методы лечения и восстановления костной ткани с использованием авто- и аллотрансплантатов имеют существенные недостатки и ограничения, нередко вызывая осложнения. В связи с этим все более актуальными становятся исследования в области регенеративной медицины с использованием тканевой инженерной терапии. Последняя рассматривается как «междисциплинарная отрасль, использующая принципы инженерии и естественных наук для разработки биологических заменителей, которые восстанавливают, сохраняют или улучшают функции тканей».

Сегодня в костной инженерной терапии при создании остеопластических материалов, которые позволят устранить имеющиеся проблемы (болезнь донорского ложа, ограниченная доступность, иммунная реакция, передача заболеваний), ключевыми моментами являются наличие нескольких факторов. К этим факторам успеха относят:

• Наличие биосовместимого клеточного каркаса, который точно имитирует природный внеклеточный матрикс костной ткани.

• Присутствие остеогенных клеток для заполнения внеклеточного матрикса.

• Действие соответствующих морфогенных сигналов, которые помогают направлять клетки к желаемому фенотипу (факторы роста).

• Достаточная васкуляризация для удовлетворения растущей трофики.

Остеопластические материалы для спондилодеза, которые существуют на данный момент, применяют в основном в комбинации с авто- и аллотрансплантатом. Таким образом, наиболее широко используемым биоматериалом для костного сращения, по-прежнему является собственная аутогенная или аллогенная костная ткань.

Идеальный остеопластический материал должен иметь остеогенные, остеоиндуктивные, остеокондуктивные и остеоинтеграционные характеристики.

Остеогенез — способность клеток-остеобластов производить новую костную ткань путем дифференциации остеопрогениторных клеток, присутствующих в кости реципиента или же поступающих из трансплантата. Данное свойство наиболее присуще аутогенным трансплантатам по сравнению с аллотрансплантатами.

Остеоиндукция — это способность остеопластических материалов индуцировать образование костных клеток (остеобластов и их предшественников) путем дифференциации мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток из близлежащих тканей реципиента.

Указанная способность обнаружена у следующих факторов роста:

• Костные морфогенетические белки, включая BMP-2 и BMP-7.

• Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β).

• Инсулиноподобный фактор роста (IGF).

• Тромбоцитарный фактор роста (PDGF).

• Фактор роста фибробластов (FGF).

Остеокондукция проявляется, когда трансплантат действует в качестве каркаса, который механически поддерживает прорастание кровеносных сосудов и формирование здоровой костной ткани от краев дефекта.

Остеоинтеграция — это способность остеопластического материала прорастать в окружающую костную ткань без промежуточного слоя волокнистой ткани.

Кортикальные костные трансплантаты из-за большей минерализации имеют повышенную плотность и компрессионную жесткость по сравнению с губчатой костной тканью. По этой причине их используют в основном для структурной опоры и прочности.

Губчатым костным трансплантатам, которые способны к быстрой неоваскуляризации, присущи выраженные остеогенные свойства. Сочетание структурной опороспособности и остеогенного потенциала являются одними из наиболее значимых преимуществ использования кортикально-губчатых материалов.

Одним из условий успешного процесса репаративной регенерации является неоваскуляризация остеопластического материала, которую может замедлять чрезмерная микроподвижность в реконструированном участке. Внутри кортикальных трансплантатов васкуляризация происходит медленно вдоль центральных каналов остеонов, а в губчатых трансплантатах она происходит путем «ползучего замещения».

В этом процессе остеобласты выстраивают трабекулы для формирования новой кости одновременно с резорбцией остеокластами, тогда как в кортикальных трансплантатах резорбция предшествует продукции новой костной ткани остеобластами.

Репаративная регенерация быстрее и полноценнее происходит в губчатых аутотрансплантатах. Затем, по темпам формирования вновь костной ткани, располагаются кортикальные аутотрансплантаты, губчатые и кортикальные аллотрансплантаты. Ксеногенные остеопластические материалы для спондилодеза занимают некое промежуточное место и являются менее изученными.

Поскольку аллотрансплантаты и ксеногенные материалы генетически не совместимы с костной тканью реципиента и могут инициировать иммунный ответ у него, что является фактором риска отторжения трансплантата.

Свежие аллотрансплантаты индуцируют более выраженные иммунологические реакции, чем свежезамороженные или лиофилизированные аллотрансплантаты. Но «золотым стандартом» костной пластики остаются аутотрансплантаты, которые имеют остеоиндуктивные, остеокондуктивные и остеогенные свойства. Они содержат жизнеспособные остеобласты, остеоиндуктивные белки (BMP-2, BMP-7, FGF, IGF и PDGF), а также остеогенные клетки-предшественники, которые готовы к остеогенезу.

аутотрансплантаты характеризуются полной биосовместимостью и отсутствием антигенов. Они сохраняют свою жизнеспособность сразу после трансплантации, а отсутствие иммуногенности увеличивает шансы остеоиндукции — образование непосредственного контакта с костью хозяина. Аутотрансплантаты не связаны с риском трансмиссии заболеваний. Кроме того, они обеспечивают структурное сопротивление имплантированных устройств и, наконец, становятся механически эффективными структурами, поскольку новообразованная кость окружает их постепенно.

Главный недостаток любых аутогенных остеопластических материалов для спондилодеза заключается в том, что их забор требует дополнительного хирургического вмешательства с высокой вероятностью развития послеоперационных осложнений.

Для забора трансплантационных тканей используют различные сегменты скелета: передний и задний гребень крыла подвздошной кости, проксимальная или же дистальная часть большеберцовой и лучевой костей, проксимальная часть плечевой кости, дистальная часть локтевой, ребра, пяточная кость и проксимальная часть локтевого отростка. Каждый из перечисленных источников имеет свои преимущества и недостатки.

Существенные преимущества в качестве источника остеопластического материала имеет гребень подвздошной кости. Хирургический доступ для забора трансплантата несложный и обеспечивает достаточное количество кортикальной и губчатой кости. Однако во время его забора отмечаются такие осложнения, как повреждение нервов, артерий и уретры, перелом таза и стойкий болевой синдром в области донорского ложа в 17-39% пациентов.

Некоторые авторы в качестве альтернативного источника аутотрансплантату из гребня подвздошной кости используют проксимальную часть лучевой кости, поскольку отпадает необходимость общей анестезии, уменьшается продолжительность операции и кровопотеря.

Количество и качество доступной аутогенной кости могут осложнить возраст, пол, генотип, системные заболевания, а также физическое здоровье пациента. В последние годы во время спондилодеза с успехом применяют местные костные аутотрансплантаты, полученные в рузультаты декомпрессионной ламинэктомии. К их недостаткам относят преобладание кортикальной кости с уменьшением количества остеобластов, слабую васкуляризацию, а также ограниченный объем материала.

Аллогенный остеопластический материал для спондилодеза является идеальным остеокондуктивным матриксом с неограниченными возможностями производства в нужном объеме. Его преимуществами являются заготовка в различных формах и размерах, отсутствие необходимости забора ткани хозяина и проблем с заболеваемостью донорского ложа.

Кроме остеокондуктивных свойств, свежезамороженные аллотрансплантаты могут сохранять остеоиндуктивную активность благодаря содержанию факторов роста. Однако в них отсутствуют жизнеспособные клетки и, следовательно, аллогенные остеопластические материалы имеют более низкий остеогенный потенциал по сравнению с аутотрансплантатами.

Свежезамороженные аллотрансплантаты также несут риск передачи заболеваний (таких как ВИЧ, гепатиты В и С) и иммунологического конфликта с организмом реципиента. Это может привести к замедлению формирования костной ткани в зоне спондилодеза и даже к отторжению трансплантата.

Лиофилизированные аллотрансплантаты лишены этих недостатков, но отличаются хрупкостью и не могут использоваться как структурный опорный материал. Процедура сублимационной сушки снижает механическую прочность материала, а стоимость обработанных и готовых к употреблению аллотрансплантатов высока.

У свежезамороженных аллотрансплантатов предел прочности на сжатие на 10-20% меньше, однако прочность на изгиб аналогична таковой у аутотрансплантатов. В противоположность этому, в лиофилизированных аллотрансплантатах на 50-90% ниже предел прочности на изгиб, но сохранен предел прочности под воздействием компрессии. Как следствие, лиофилизированные аллотрансплантаты восприимчивы к продольным трещинам.

Из аллогенной кости можно получить деминерализованный костный матрикс, который имеет остеоиндуктивные, частично остеокондуктивные свойства и быстро реваскуляризуется.

Учитывая эти основные недостатки, аллотрансплантаты нельзя считать идеальными заменителями аутотрансплантатив. В различных экспериментальных (на животных) и клинических исследованиях сравнивали клиническую эффективность алло- и аутотрансплантатов, а также ксеногенных остеопластических материалов для спондилодеза. Результатом многочисленных отечественных и зарубежных научных исследований стал вывод, что клиническая успех остеопластического материала зависит от морфологической характеристики тканей, окружающих зону формирования костного сращения, и от биомеханики конкретного сегмента опорно-двигательной системы.

К материалам, используемым для межтелового спондилодеза при передней цервикальной дискэктомии и заднебокового поясничного спондилодеза, предъявляют разные требования. Выбирая оптимальный остеопластический материал, учитывают его структурно-функциональные особенности. В частности, для свежих трансплантатов кортикальный слой обеспечивает лучшее структурное сопротивление, а губчатая кость является лучшим источником остеобластов и остеоцитов.

Для межтелового спондилодеза кортикальный компонент обеспечивает более высокую устойчивость к силам сжатия между запирающими пластинами тел смежных позвонков, которые подлежат костном срастанию. Однако ограниченная площадь поверхности и жесткость кортикальной части трансплантата препятствуют врастанию сосудов и ремоделированию костной регенерата.

В условиях, требующих быстрого образования новой кости, а не прочности конструкции, таких как заднебоковой поясничный спондилодез, использование губчатых костных трансплантатов может дать лучшие результаты. Однако ни один из вариантов не имеет одновременно всех характеристик идеального остеопластического материала.

Специалистам приходится находить баланс между следующими характеристиками:

• Остеоиндуктивность.

• Высокий остеогенный потенциал.

• Биологическая безопасность.

• Отсутствие ограничений по размеру.

• Длительный срок хранения.

• Стоимость материала.

Для улучшения результатов спондилодеза путем увеличения остеогенного потенциала костных трансплантатов сегодня используют различные замещающие материалы — разновидности керамики, деминерализованный костный матрикс, рекомбинантные костные морфогенетические белки, концентраты тромбоцитов и др.

Применение богатого тромбоцитами фибрина при спондилодезе

Среди заменителей костной ткани обращает на себя внимание обогащенный тромбоцитами фибрин (Platelet-rich fibrin, PRF), который отвечает всем требованиям тканевой инженерной терапии. В последние два десятилетия глубокое понимание физиологической роли тромбоцитов в процессе репаративной регенерации костной ткани привело к идеям использования концентратов тромбоцитов в качестве лечебного средства.

В частности, за рубежом с успехом применяют обогащенную тромбоцитами плазму (PRP) для регенеративной терапии как потенциально идеальный каркас. Однако использование бычьего тромбина в качестве антикоагулянта для активации PRP может привести к аутоиммунным реакциям и, таким образом, замедлит репаративные процессы.

Потенциальная аутоиммунная реакция в случае использования PRP послужила стимулом к разработке следующего поколения тромбоцитарного концентрата — обогащенного тромбоцитами фибрина, PRF. Это очень простой и недорогой аутологичный биоматериал, который содержит тромбоциты, факторы роста и цитокины, благодаря чему может увеличивать регенераторный потенциал мягкой и костной ткани.

Кроме этого, концентраты тромбоцитов обладают следующими свойствами:

• Улучшают кровоснабжение тканей путем ускорения неоангиогенеза.

• Увеличивают скорость продукции эпителиальной и грануляционной ткани

• Повышают естественный синтез коллагена.

• Оказывают сильное антимикробное действие.

• Усиливают остеогенез.

Эти концентраты полностью арекативные и биосовместимые, что обуславливает достаточно высокий уровень их биологической безопасности при использовании в разных условиях.

Наличие факторов роста положительно влияет на оксигенацию тканей. Насыщение тканей кислородом улучшает фагоцитарную и бактерицидную способность иммунных клеток реципиента, способствует синтезу коллагена, а также других белковых макромолекул.

PRF имеет остеоиндуктивные и остеокондуктивные свойства. Его применяют для повышения репаративного потенциала в комбинациях с различными остеопластическими материалами.

PRF, разработанный Choukroun и соавторами, относится к концентрату тромбоцитов второго поколения; его получают путем однократного центрифугирования венозной крови без применения антикоагулянтов. Благодаря отсутствию антикоагулянта при контакте крови с пробиркой инициируется активация тромбоцитов с образованием тромбина и трансформацией растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин.

Естественная полимеризация фибрина, которая происходит во время центрифугирования, сопровождается гомогенной трехмерной организацией фибрина с образованием эластичного и прочного фибринового матрикса. Этот матрикс содержит факторы роста, тромбоцитарные и лейкоцитарные цитокины и гликаны. Благодаря низкой концентрации тромбина в фибриновых сетях PRF образуются равносторонние сплетения, что позволяет удерживать цитокины, пролонгируя продолжительность их жизни, защищает факторы роста от протеолиза и способствует клеточной миграции.

Фибриновые волокна в богатой тромбоцитами плазме образуют двусторонние связи в условиях повышенного содержания тромбина (необходимого для производства PRP) и, соответственно, ригидную полимеризацию фибрина. Такая архитектоника фибриновой сети PRР не способствует выделению цитокинов и клеточной миграции; происходит неконтролируемое и достаточно быстрое высвобождение биологически активных веществ и факторов роста. Такие же процессы ускоренного действия факторов роста в условиях неэластичной фибриновой сети были обнаружены при использовании искусственного фибринового геля, обогащенного цитокинами.

Описанное выше явление способствует репаративной регенерации сухожилий, связок и капсул суставов, однако не оказывает существенного влияния на остеогенез.

Фибриновый матрикс PRF, который обеспечивает непрерывное длительное (7 дней и более) высвобождение тромбоцитарных и лейкоцитарных цитокинов, рассматривают как основной элемент фибринового сгустка, влияющий на репаративный потенциал. Кроме этого, присутствие лейкоцитов и их цитокинов может оказывать существенное влияние на саморегуляцию воспалительных или инфекционных процессов в имплантационном остеопластическом материале.

PRF содержит значительное количество факторов роста, среди которых PDGF, TGF-β, фактор роста эндотелия сосудов, IGF, эпидермальный фактор роста и костный морфогенетический протеин. Они играют ключевую роль в гемостазе и в процессах репаративной регенерации, оказывая прямое или косвенное эффект на интеграцию костных трансплантатов, одновременно улучшая плотность последних.

Таким образом, результаты новых экспериментальных исследований позволили выявить определенные преимущества аутологичного PRF перед другими видами остеопластических материалов, благодаря чему обогащенный тромбоцитами фибрин называют «оптимизированным тромбом».

Одним из главных факторов, которые увеличивают регенераторный потенциал PRF, является управляемое пролонгированное высвобождение тромбоцитарных и лейкоцитарных цитокинов, а также факторов роста из фибринового матрикса. Это обеспечивает непрерывную стимуляцию процесса остеогенеза на ранних стадиях.

Следует упомянуть, что значительная часть ключевых факторов роста (TGF с β1, β2 и его изомеры, PDGF, фактор роста эндотелия сосудов, эпидермальный фактор роста) образуется в интрацеллюлярном пуле факторов роста в пределах фибринового матрикса.

Наличие сети фибриновых волокон в сгустке PRF облегчает клеточную миграцию и васкуляризацию на ранних стадиях костной репарации, что существенно увеличивает адгезию остеобластов с формированием большей площади новой костной ткани в дефектах большеберцовой кости, верхней челюсти и в зоне спондилодеза по сравнению с контролем.

Наличие лейкоцитов и цитокинов в фибриновых матриксе может играть важную роль в подавлении асептического и инфекционного воспаления в послеоперационной костной ране. Кроме того, цитокины, циркулирующие в фибриновом матриксе PRF, стимулируют неоангиогенез, хемотаксис, продукцию экстрацеллюлярного матрикса, миграцию и пролиферацию остеобластов, а также эндотелиальных клеток и фибробластов.

Сегодня PRF рассматривают как оптимальный каркас для трансплантации мезенхимальных стволовых клеток с целью восстановления дефектов костей. Он нашел широкое клиническое применение в периодонтологии, челюстно-лицевой, пластической хирургии, при комплексном лечении трофических язв нижних конечностей.

Клиническая эффективность PRF в челюстно-лицевой хирургии заключается в оптимизации репаративной регенерации и улучшении качества костной ткани вокруг дентальных имплантатов. PRF способствует заживлению мягких тканей, а когда его элементы соприкасаются с остеопластическим материалом, он функционирует как «биологический коннектор» между различными элементами. Он действует как матрица, которая ускоряет васкуляризацию, удерживает стволовые клетки и обеспечивает миграцию клеток-предшественников остеоцитов в центр трансплантата.

Однако следует отметить, что изолированное применение богатого тромбоцитами фибрина положительно, но мягко воздействует на формирование новой периодонтальной и костной ткани. Более зрелый костный регенерат образуется в случае сочетания PRF с дополнительными трансплантационными материалами.

Наиболее выраженную стимуляцию регенерации костной ткани наблюдали в случае использования сочетания PRF с аутогенной костью. Существуют единичные исследования, в которых авторы не обнаружили хороших результатов при использовании PRF в комбинациях с другими остеопластическими материалами для спондилодеза.

Обращает на себя внимание низкая частота послеоперационных инфекционных осложнений, а также ускорение заживления, снижение интенсивности боли и явное увеличение плотности костной ткани после заполнения зубных альвеол богатым тромбоцитами фибрином.

Этот результат может быть объяснен активацией системы защиты интерлейкинов и фактора некроза опухоли. Последние содержатся в PRF и связаны с миграцией нейтрофилов, которые играют важную роль в контроле иммунитета.

Таким образом, данные исследований in vitro и хорошие результаты наблюдений in vivo привели к распространению клинического использования обогащенного тромбоцитами аутогенного фибрина. РRF используется для улучшения заживления ран, регенерации костной ткани, стабилизации трансплантата, герметизации раны и гемостаза.

В последнее время отмечено увеличение интереса к использованию PRF в вертебральной хирургии при выполнении инструментального спондилодеза. Это связано с выявленными неблагоприятными последствиями спондилодеза, где используется костный морфогенетический протеин.

Результаты использования PRF в сочетании с костными трансплантатами в вертебральной хирургии, по данным доступной литературы, представленные в единичных исследованиях. Экспериментальных исследований по моделированию спондилодеза с использованием богатого тромбоцитами фибрина изолированно или в сочетании с остеопластическими материалами сегодня не существует.

Успешное клиническое применение аутологичного богатого тромбоцитами фибрина отражено при заднебоковом полисегментарном шейноми спондилодезе в сочетании с аутологичным аспирированным костным мозгом и кортикально-губчатым аллотрансплантатом, а также при поясничном межтеловом (в комбинации с аутотрансплантатом гребня подвздошной кости) спондилодезе.