Среди состояний, которые становятся причиной эндопротезирования тазобедренного сустава, около 90% случаев приходится на артроз. К другим относятся: аваскулярный некроз, перелом шейки бедренной кости и травматические повреждения сустава, воспалительные артропатии.
С каждым годом эндопротезы совершенствуются, в том числе и благодаря использованию современных биоматериалов. В общем, биоматериалы активно применяются в ортопедии и травматологии. Это керамические и углеродные материалы, биоактивное стекло, натуральные и синтетические полимеры и композиты на их основе.
Среди биоматериалов для изготовления имплантатов значительное место занимают металлы и их сплавы, в первую очередь титан с различными покрытиями, из которых изготавливаются эндопротезы или внутрикостные фиксирующие устройства.
Определение понятия остеоинтеграции
Введение имплантата в кость способствует созданию новой экосистемы, то есть взаимодействия живого с неживым. В связи с этим важную роль играет остеоинтеграция имплантата в костную ткань, которую впервые описал Brеnemark, изучая кровотечение в костях кроликов в условиях введения титановой конструкции.
В конце эксперимента исследователь отметил, что имплантаты тесно объединяются с костью. Он назвал это явление остеоинтеграцией - формированием прямой связи между внедренным неживым объектом и костной тканью без интерпозиции мягких тканей.
Первые наблюдения остеоинтеграции титанового имплантата позволили определить понятие на нескольких уровнях, клиническом, анатомическом, гистологическом и ультраструктурном.
Подробно остеоинтеграцию и стадии этого процесса описали Albrektsson и Johansson. На сегодняшний день специалисты изучают этот процесс в условиях имплантации различных биоматериалов, дополняют и расширяют представления о его механизмах.
Механизмы остеоинтеграции базируются на таких феноменах, как остеокондукция или остеоиндукция — составляющие взаимодействия имплантата с окружающими тканями.
Остеоиндукция — это прикрепление к поверхности имплантата клеток, которые мигрируют из кровяного сгустка, костного мозга, эндоста и периоста с последующей дифференциацией камбиальных клеток в остеогенные, биосинтеза ними макромолекул матрикса, его кальцификацией и формированием кости.
На основе процесса, который протекает на ранней стадии, в зависимости от миграции, адгезии клеток, их пролиферации и дифференциации, возможно прогнозировать успех процесса остеоинтеграции в целом.
Остеоиндукция, или остеогенная индукция, заключается в стимуляции способности малодифференцированных мезенхимальных клеток распределяться на разнородные клеточные элементы, включая клетки-остеобласты.
Остеоиндукция может быть первичной или вторичной. Она достигается благодаря индуктивным свойствам материала или посредством удержания на поверхности имплантата биологически активных веществ из межтканевой жидкости с последующей стимуляцией адгезии, пролиферации и дифференциации предшественников остеобластов.
К остеоиндукторам относят трансплантаты из костной ткани, деминерализованной кости, а также имплантаты, насыщенные биологически активными веществами (факторы роста).
Клеточные механизмы и стадии остеоинтеграции имплантата
На границе «имплантат-кость» протекают процессы, характерные для репаративного остеогенеза согласно стадиям: воспаление, пролиферация и дифференциация клеток, формирование кости de novo и ремоделирование.
Выделяют контактный и дистанционный остеогенез, процессы, которые были впервые описаны в 1980-х годах на основании изучения остеоинтеграции титанового имплантата.
В условиях контактного остеогенеза новая кость формируется в направлении от поверхности имплантата к травмированной кости. Минимальная дистанция между костью и имплантатом составляет до 1 мм, пространство между ними заполняется кровяным сгустком, из которого на поверхность имплантата мигрируют клетки — эритроциты, тромбоциты и клетки воспаления (полиморфноядерные гранулоциты и моноциты).
Предшественники остеогенных клеток на поверхности имплантата выделяют цитокины и факторы роста, способствует быстрой дифференциации клеток. На поверхности материала воспроизводятся условия для прикрепления остеогенных клеток, дифференциации их в остеобласты с экспрессией ими макромолекул матрикса для формирования остеоида и сетки костных трабекул, между которыми располагаются кровеносные сосуды и клетки-предшественники остеобластов.
Дистанционный остеогенез представляет собой образование кости в направлении от поверхности травмированной кости к имплантату. На поверхность кости активно мигрируют остеогенные клетки костного мозга и кровяного сгустка. Они формируют новую кость, которая прорастает к поверхности имплантата. Биологические механизмы те же, что и в случае с контактным остеогенезом.
Конечный результат обоих типов остеогенеза аналогичный — имплантат окружает новообразованная костная ткань, тесно связанная с материнской костью.
Подробнее остановимся на стадии воспаления, которая протекает в случае контактного и дистанционного остеогенеза, и направлена на увеличение пула остеогенных клеток.
Введение в кость биоматериала сопровождается каскадом нарушений в локальном участке, а именно: кровоизлиянием, дефицитом кислорода и апоптозом клеток. Возникает термическое и механическое повреждение кости (костной ткани, периоста и эндоста) и костного мозга.
Эта стадия считается очень важной для дальнейшего развития процессов пролиферации и дифференциации остеогенных клеток в остеобласты. Выделяют четкие временные рамки событий, которые разворачиваются сразу после эндопротезирования.
В течение первых наносекунд после установки имплантата его поверхность покрывается тончайшим молекулярным слоем воды, а в промежутке от 30 с до нескольких часов на его поверхности оседает фибрин и другие белковые компоненты.
Имплантат покрывается слоем матричных белков, которые сначала поступают из крови и интерстициальной жидкости в месте травмы, а затем выделяются клетками, расположенными в зоне имплантации. Клетки взаимодействуют с поверхностью материала через белковый слой, который инициирует миграцию и адгезию клеток.
Фактически в течение первого дня после эндопротезирования тазобедренного сустава тромбоциты на поверхности имплантата среди волокон фибрина выделяют тромбоцитарный и инсулиноподобный фактор роста (IGF-1, IGF-2), факторы роста фибробластов (FGF-α, FGF-β), костные морфогенетические белки и вазоактивные факторы.
Эти вещества способствуют активной миграции мультипотентных мезенхимальных клеток, пролиферации и дифференциации, а также образованию прочной связи с материалом. Однако наряду с общими механизмами остеоинтеграции, экспрессия хемокинов и интегринов отличается на поверхностях различных материалов.
В частности, в течение первых суток после введения в кортикальную кость крысы титановых имплантатов с оксидной поверхностью обнаруживается значительная плотность клеток с высокой экспрессией хемокинов, рецепторов CXCR4, интегринов-β1, β2 и α-v сравнению с имплантатами, имеющими механически обработанную поверхность.
Вокруг них отмечается повышение экспрессии клетками провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухолей-α и интерлейкин-1β. Таким образом, после хирургической травмы, в зависимости от типа поверхности материала, модулируются воспалительные реакции, формируются клеточные диффероны и их адгезивные свойства.
Наибольшее количество нейтрофилов, по данным разных авторов, образуется в интервале от 24 часов до конца 1-й недели после установки имплантата. Наряду с макрофагами возрастает количество лимфоцитов (Т, В-клеток) и киллеров (К, NK-клеток).
Весь этот процесс регулируют аутокринно и паракринно синтезированные факторы роста и цитокины. Дифференциация мультипотентных клеток в остеобласты зависит от оксигенации, поступления питательных веществ, ангиогенеза и экспрессии регуляторных факторов.
В ранние сроки после имплантации изучена экспрессия генов в клетках на поверхности титановых имплантатов с микрорельефной поверхностью и наноструктурированные. Контакт с этими материалами активирует значительное количество генов-регулятором, функционально соответствующих категории генов, связанных с минерализацией, дифференциацией остеобластов и развитием костной ткани.
При этом наноструктурированная поверхность эндопротеза тазобедренного сустава значительно слабее влияет на гены, связанные с воспалением / иммунным ответом.
Доказано, что трабекулярный титан также модулирует экспрессию генов, кодирующих коллагеновые белки внеклеточного матрикса — коллаген 1α1 (COL1A1) и 3α1 (COL3A1). Однако следует учитывать, что возникающие сложные молекулярные пути способны оказывать непредсказуемое влияние на остеоинтеграцию имплантатов.
Присутствие остеобластов запускает каскад формирования кости de novo.
Приблизительно на 16-й день вокруг имплантата образуется остеоид и минерализованный матрикс. Клетки-остеобласты синтезируют органический матрикс кости — коллаген I типа, неколлагеновые белки, фибронектин, тромбоспондин, остеонектин, остеопонтин, костный сиаловой протеин. Среди последних важную роль в минерализации матрикса играют остеопонтин и костные сиалопротеины.
На 28-й день, в зависимости от состояния кости и микроокружения, на поверхности имплантата обнаруживают минерализованную костную ткань.
Впоследствии происходит периимплантационное ремоделирование кости. Образовавшаяся костная ткань, которая контактирует с имплантатом, в результате адаптации к стрессу и механической нагрузке интенсивно перестраивается, то есть ремоделируется.
Достоверными признаками ремоделирования кости является наличие остеокластов между костными трабекулами, прилегающими к имплантату, а также присутствие остеобластов и остеоида, кровеносных и лимфатических сосудов.
Параллельно поверхности имплантата и перпендикулярно его длинной оси располагаются вновь образованные остеоны. Ремоделирование кости может распространяться до 1 мм от поверхности имплантата.
Доказано, что остеоинтеграционные процессы в компактной и губчатой костной ткани отличаются по молекулярным профилями экспрессии генов.
В норме в трабекулярной кости отмечается повышенная экспрессия маркеров остеогенеза (щелочной фосфатазы, остеокальцина) и костной резорбции (тартрат-резистентной кислой фосфатазы и катепсина K), что свидетельствует о повышенном метаболизме.
В компактной кости отмечается повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-1β) и остеокальцина.
При использовании титановых имплантатов с оксидной поверхностью в клетках, которые прикрепляются к ним в зоне трабекулярной кости, на 3 сутки фиксируется более высокая экспрессия интерлейкина-1β, а в компактной слое повышенный уровень щелочной фосфатазы и остеокальцина.
Таким образом, разные участки кости демонстрируют определенные конститутивные различия в экспрессии генов — маркеров воспаления и ремоделирования.
Молекулярные и клеточные механизмы, которые регулируют уникальную тканевую реакцию, приводящую к остеоинтеграции, полностью не раскрыты.
Существуют принципиальные биологические различия между компактной и губчатой костной тканью, как в нормальном состоянии, так и в ответ на введение биоматериалов.
Факторы остеоинтеграции имплантата в костную ткань
Чтобы понимать сущность нарушения остеоинтеграции имплантата, которые связаны с осложнениями эндопротезирования тазобедренного сустава, предлагаем ознакомиться с факторами успеха периимплантационного остеогенеза и остеоинтеграции.
Судьба имплантата в кости зависит от различных факторов, которые влияют на его остеоинтеграцию и продолжительность службы. Среди этих факторов выделяют:
-
анатомическое соответствие имплантата полости по форме и размерам;
-
состояние окружающих тканей, в том числе наличие патологических процессов;
-
биосовместимость или биоинертность материала имплантата;
-
адекватность механических и физико-химических характеристик имплантата свойствам прилегающих тканей или замещаемых структур;
-
атравматичность процедуры, то есть минимально возможное повреждение прилегающих тканей в процессе установки имплантата;
-
функциональность, то есть наиболее полное и безболезненное воспроизведение имплантатом функции замещенных природных тканей;
-
механическая стабильность: функционирование деталей и компонентов эндопротеза ТБС на протяжении длительного срока без признаков коррозии, абразивного и других видов износа и возникновения микроподвижности.
К факторам, которые нарушают периимплантационный остеогенез, относится уменьшение численности или активности остеобластов, повышение плотности остеокластов, дисбаланс между локальными и системными факторами формирования и ремоделирования кости, нарушение васкуляризации как ключевого фактора дифференциации клеток.
Большое значение для успешной остеоинтеграции имеет структура поверхности материала, поскольку остеокондуктивные качества в значительной степени зависят от ее физических и химических характеристик, рельефа, гидрофильности или гидрофобности.
Поведение клеток на гидрофильной поверхности отличается по сравнению с гидрофобной. На гидрофильной поверхности быстрее происходит коагуляция крови и прикрепление фибрина, волокна которого на имплантате образуют матрикс для дальнейшей миграции клеток и их дифференциации.
Гидрофильные качества имплантатов способствуют миграции остеобластов на ранних сроках образования костной ткани. Генная экспрессия клеток также увеличивается на гидрофильной поверхности имплантатов.
Было обнаружено, что структура поверхности эндорпротеза ТБС важна для адгезии клеток. К шероховатой поверхности клетки своими отростками прикрепляются лучше, что увеличивает показатели контакта «кость — имплантат». Также большое значение имеет пористость поверхности материала.
Безусловно, влияние нагрузки части скелета, куда имплантируют биоматериал, важен. Поскольку тазобедренный сустав является наиболее нагруженным, перестройка кости протекает более интенсивно под влиянием повседневной активности.
К факторам, которые нарушают остеоинтеграцию, относятся некоторые фармакологические препараты, а именно: циклоспорин, метотрексат, цисплатин, варфарин и низкомолекулярные гепарины, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), особенно высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2.
Циклоспорин оказывает антианаболический эффект на остеобласты и подавляет Т-клетки, играющие критическую роль в ремоделировании кости, что ведет к развитию остеопении.
Негативное влияние на остеоинтеграцию оказывают глюкокортикостероиды в условиях хронического использования, что доказано в эксперименте на животных. ГКС подавляют формирование костной ткани и повышают ее резорбцию. Однако необходимо проведение рандомизированных клинических испытаний для подтверждения воздействия глюкокортикоидов на образование кости вокруг имплантатов у человека.
Доказано негативное воздействие НПВП на остеоинтеграцию. Этот механизм связан с нарушением превращения арахидоновой кислоты в простагландин, который нужен для регенерации кости, активности остеокластов и ангиогенеза.
Все НПВП в той или иной мере ингибируют ЦОГ-2, участвующей в дифференциации остеобластов. В экспериментальных условиях на крысах выявлено нарушение остеоинтеграции титановых имплантатов в губчатой и компактной костных ткани в результате воздействия мелоксикама и диклофенака натрия.
Положительно влияют на остеоинтеграцию препараты из группы бифосфонатов. Их антирезорбционное действие способствует профилактике потери костной ткани из-за уменьшения процессов локального ремоделирования вокруг имплантата.
Статины, которые используют локально или системно, стимулируют остеогенез и повышают плотность кости вокруг имплантатов. Определено также положительное влияние мелатонина, введенного локально (3 мг), на остеоинтеграцию.
Выраженное негативное влияние на остеоинтеграцию оказывает лучевая терапия.
Состояние пациента имеет важное значение при лечении, так как остеопороз, ревматоидный артрит, почечная недостаточность — все это провоцирует ухудшение остеоинтеграции.
Курение — это также один из негативных факторов остеоинтеграции.
Известны некоторые механизмы нарушения остеоинтеграции у пациентов с хроническим алкоголизмом. Алкоголь влияет на нервную систему, желудочно-кишечный тракт, иммунную и сердечно-сосудистую системы, печень, а также выступает фактором риска остеопоротических процессов, замедляет регенерацию кости.
В экспериментах на кроликах и крысах было выявлено, что на фоне алкогольной диеты уменьшается минеральная плотность костной ткани и прямой контакт между титановым имплантатом и костью.
Доказано, что дефицит витамина D негативно влияет на формирование контакта «кость — имплантат». На модели крыс после овариоэктомии и диеты с низким уровнем витамина D было установлено нарушение контакта имплантата с компактной костью.
В случае достаточного поступления витамина D с пищей отмечается более тесный контакт кости с имплантатом. На основании генетических исследований было выдвинуто предположение, что вспомогательным механизмом поддержки остеоинтеграции на фоне дефицита витамина D может выступать система циркадных ритмов.
Заключение
Процесс остеоинтеграции остоит из остеокондукции и остеоиндукции, которая может быть вторичной. Остеоинтеграция протекает по классической схеме репаративного остеогенеза и проходит характерные стадии: воспаление, пролиферация и дифференциации клеток, формирование кости de novo с последующим ее ремоделированием.
Остеоинтеграция была достаточно хорошо изучена на гистологическом, клеточном и молекулярном уровнях. Новый подход к данной проблеме предполагает генетический уровень — изучение экспрессии генов в процессе остеоинтеграции.
Геном человека сложный и имеет многочисленные индивидуальные особенности, которые могут отразиться на конечном результате. До сих пор изучен лишь ряд факторов экзогенного и эндогенного происхождения, которые влияют на остеоинтеграцию имплантата.
Среди них определяют в основном технические и медицинские.
Большое значение имеет поверхность имплантата: ее состав, технологические характеристики, гидрофильность или гидрофобность в биологической среде, тропность к клеткам и возможность выполнения их основной функции — экспрессии продуктов генов, которые формируют макромолекулярный матрикс между имплантатом и костью с последующей минерализацией и образованием требуемой структуры.
Остеоинтеграция — это сложный биологический процесс, связанный с образованием костной ткани вокруг имплантата. Поскольку он играет крайне важную роль в успехе эндопротезирования тазобедренного сустава, необходимо учитывать различные потенциальные факторы риска и оптимизировать их влияние.