Такого рода вмешательства широко распространены в онкохирургии, спинальной хирургии, коррекции врожденных пороков развития и др. Сегодня разработка инновационных костных материалов для ортопедии, травматологии и хирургии — острая проблема медицины.
Традиционно, наиболее востребованным методом было применение аутокости (собственной ткани пациента) или алломатериала, взятого у доноров. Долгое время именно они оставались основным заменителем утраченных и патологических измененных частей скелета.
Независимо от вида ткани (губчатая или кортикальная), данные имплантаты содержат остеопрогениторные клетки и остеоиндуктивные факторы роста, являясь фундаментом для формирования новой кости. Устойчивая трехмерная структура ауто- или аллокости выполняет поддерживающую функцию, обязательную для роста сосудов и проникновения остеопрогениторных клеток внутрь имплантата, то есть обладает выраженными остеокондуктивными свойствами.
К сожалению, свежеполученный аллогенный материал может вызвать как местную, так и системную иммунную реакцию. Это, в свою очередь, ведет к утрате остеоиндуктивных и остеокондуктивных свойств, столь ценимых в данном продукте.
Для предотвращения данного осложнения необходима тщательная подготовка костного материала, которая предполагает лиофилизацию, или замораживание образца.
Несмотря на многолетний опыт использования аутокости и аллогенных материалов для остеопластики, серьезные осложнения продолжают сдерживать дальнейшее распространение указанных продуктов в ортопедической хирургии и травматологии.
Среди недостатков данных материалов:
· Невозможность использования аутокости при замещении значительного объема костного дефекта из-за ограниченного источника (собственной ткани)
· Необходимость забора кости из других участков, которая влечет за собой соответствующие хирургические риски (инфекция, кровотечение)
· Вероятность клеточно-опосредованной реакции на аллогенную кость
Следует также добавить, что все губчатые имплантаты с течением времени полностью замещаются костной тканью путем субституции, тогда как кортикальные имплантаты проходят в процессе своего замещения через некротическую стадию.
Перечисленные ограничения и особенности сдерживают развития ауто- и аутокости, вынуждая исследователей искать альтернативные материалы для остеопластики.
Тканевая инженерия на службе ортопедической хирургии
Перспективные синтетические имплантаты не имеют присущих живой ткани побочных эффектов и не несут в своем составе остеоиндуктивных или остеокондуктивных элементов донорского организма. Тканевая инженерия стала одним из лучших методов получения костнозамещающих продуктов для травматологии и ортопедической хирургии.
Тканевая инженерия — это использование научных принципов для разработки, создания, модификации роста, поддержки живых тканей и органов с использованием натуральных или синтетических источников. Это направление науки подает большие надежды в сфере восстановления утраченных и патологически измененных частей тела.
Тканевая инженерия базируется на принципах молекулярной биологии, клеточной биологии и наук о биоматериалах. В настоящее время ведутся работы по созданию заменителей кожи, роговицы глаза, печени, почек, кровеносных сосудов, костей и мышц.
Несмотря на все многообразие тканей человеческого тела, кость имеет самый высокий регенеративный потенциал, и в настоящее время служит прототипом для большинства лабораторных моделей в тканевой инженерии.
Поскольку костные материалы являются наиболее востребованными в хирургической практике, тканевая инженерия не могла остаться в стороне от потребностей медицины.
Основные требования для разработки костных имплантатов:
· Максимальная биосовместимость, то есть возможность прикрепления остеопрогениторных клеток, их пролиферации и дифференцировки
· Биодеградируемость: разложение имплантата с контролируемой скоростью, соответствующей скорости развития родной ткани реципиента
· Безопасность самого материала и продуктов его биологического разложения
· Наличие пор определенного размера, обеспечивающих остеокондуктивность
· Соответствие механических свойств функциям тканей в участке имплантации
Содержащиеся в современном имплантате биоактивные компоненты (костные морфогенетические белки, клетки-предшественники) должны инициировать умеренную воспалительную реакцию и защищать инкорпорированные агенты, поддерживая биологическую активность в требуемом диапазоне.
По мнению зарубежных ученых, качество восстановления костных дефектов зависит, главным образом, от остеокондуктивных свойств биоимплантата. Такие материалы не просто занимают пространство утраченной кости, но и успешно интегрируются с расположенной вокруг нее здоровой тканью.
Они выполняют функцию «каркаса» для развития сосудов, а также для миграции остеогенных прогениторных клеток реципиента. Для успешной регенерации здесь не требуется стимуляция; скорость и направление морфогенеза в значительной степени определяется состоянием сосудистой системы.
Остеокондуктивные свойства биоимплантата определяются его физико-химическими параметрами, степенью биосовместимости и структурой поверхности — пористостью и архитектоникой. Оптимальными остеокондукторами считаются материалы, содержащие кальций-фосфатную керамическую основу.
Эти продукты отличаются такими свойствами, как биологическая активность и остеотропизм, то есть поддерживают специфические механизмы остеокондукции.
Новое поколение композитных материалов, которые были разработаны в последние десятилетия, имеет более высокую степень сродства с костной тканью. Это обусловлено наличием гидроксиапатита (кальция фосфата) и органического компонента, выступающего структурной основой — каркасом имплантата.
Помимо структурных особенностей перечисленных продуктов, ключевую роль играет состояние костной ткани в участке имплантации. Если точнее, наличие и возможность миграции стволовых прогениторных клеток в участок имплантации.
По данным ряда исследований, у пожилых пациентов процессы остеоинтеграции и биодеградации замедлены по сравнению с молодыми. Причина этого заключается в низкой минеральной плотностью кости и дефиците клеток-предшественников в костном мозге.
Природные особенности участка имплантации существенно влияют на скорость. Доказано, что в наиболее нагруженных зонах, таких как дистальный метафиз бедренной кости, скорость биодеградации значительно выше по сравнению с такими малонагруженными зонами, как большой вертел.
Скорость резорбции биоимплантата определяется и химическим составом продукта, содержанием и точным соотношением кальция и фосфора. Чем ближе эти показатели к естественному весовому соотношению к кости млекопитающих, тем лучше.
Например, в составе природного остеопластического материала Остеоматрикс соотношение указанных компонентов считается оптимальный. Получаемый из специально обработанной костной ткани крупного рогатого скота, продукт отличается естественной архитектоникой и минеральным составом, а также высокой концентрацией аффинно-связанных сульфатированных гликозаминогликанов (сГАГ).
Биосовместимые костные материалы в травматологии
Сопоставляя скорость биодеградации и образования новой кости при использовании гидроксиапатитной керамики, композиционных продуктов полиглюконовой кислоты и трикальцийфосфата, зарубежные исследователи доказали преимущество композитного материала. В частности, он обладал выраженными остеокондуктивными и остеоинтеграционными свойствами.
Учитывая современные требования к костным имплантатам, одним из лучших остеопластических материалов может считаться композит с органической составляющей и аморфным фосфатом кальция либо гидроксиапатитом (ГАП). В настоящее время общепринятая классификация таких продуктов отсутствует.
Один из наиболее рациональных предложенных вариантов классификации — разделение ассортимента материалов на так называемые биомиметические и биосовместимые.
Биосовместимые материалы по химическому составу классифицируются:
- Полиметилметакрилаты — новое поколение материалов
- Металлы, среди которых нержавеющая сталь и прочные титановые сплавы
- Керамика: оксиды алюминия, коралловый гидроксиапатит, пористые фосфаты кальция или комбинированные кальций-фосфатные цементы
Эти продукты биологически инертные, обладают приемлемой способностью к адгезии клеток, а при наличии пор соответствующего размера — остеокондуктивными свойствами. Несмотря на перечисленные преимущества, имплантаты этой категории не обладают остеоиндуктивными свойствами и имеют низкую скорость биодеградации.
Правда, были попытки усовершенствовать подобные продукты путем введения костного морфогенетического белка ВМР-2 и культуры клеток остеобластов в обычную структуру трикальцийфосфатной керамики.
Морфогенетический белок положительно влияет на остеогенез: в первые часы после имплантации ВМР-2 активирует миграцию мезенхимальных клеток и их последующую дифференцировку до остеобластов, формирующих костный матрикс.
Введение ВМР-2 в биодеградирующий слой титановых имплантатов, по данным ряда исследователей, стремительно активизирует остеогенез поврежденной кости.
Кальций-фосфатная керамика и гидроксиапатит (ГАП) применяются в качестве покрытия пластин для наружного и внутреннего металлоостеосинтеза в ортопедии и травматологии.
Покрытие такого рода может обеспечить эффективную остеоинтеграцию, нивелируя нежелательное влияние материала на соседние ткани. ГАП обеспечивает остеорепарацию в кратчайшие сроки, предотвращает возможную потерю фиксирующих свойств имплантата.
Некоторые авторы предлагают вводить в кальций-фосфатную керамику марганец или медь. Они придают продукту остеоиндуктивные свойства, усиливая репаративный остеосинтез.
Предложенное в 90-х биостекло с гидроксиапатитом и кальций-фосфатом обладало слишком низким сродством с костью, из-за чего продукт не прижился в практической медицине.
В наши дни разработано несколько видов биокерамики, которые могут безопасно использоваться в ортопедической практике. Среди этих продуктов:
- Биостекло на основе магния, кальция и кремния оксида. Материалы этой группы демонстрируют достаточную биологическую активность и реактивность, которые обусловлены способностью к формированию гидроксиапатита при взаимодействии с естественными жидкостями организма. Входящая в их состав примесь марганца участвует в процессах заживления поврежденных тканей.
- Стеклокерамика на основе системы цинка, кальция, кремния оксида и фосфата с добавлением кальция фторида. Благодаря наличию оксида цинка использование этих материалов позволяет лучше контролировать взаимодействие с соседними тканями, ускоряя формирование костного матрикса. Их отличает высокая биологическая активность и приемлемые биомеханические свойства.
- Стеклокерамика на основе кальция и магния оксида, фосфата и кремния. Комбинирование биостекла с трикальцийфосфатом обеспечивает более высокую биологическую активность, наряду с хорошо контролируемой биодеградацией. Продукту присущи остеокондуктивные и биомеханические свойства.
Также в медицине используются биоактивные гибриды — эти материалы разработаны на основе биоактивного компонента для долгосрочной имплантации. Биомиметические и биомеханические свойства максимально соответствуют нормальной костной ткани.
Сюда относят продукты на основе метакрилоксипропилтриметоксилана (МАПТМС) и гидроксиэтилметакрилата с добавлением солей кальция и кремния диоксида.
Главными преимуществами биосовместимых материалов являются хорошие биомеханические свойства и высокий остеотропизм.
Среди недостатков этих продуктов — неудовлетворительные остеоиндуктивные и остеокондуктивные свойства, которые ограничивают их применение в остеопластике.
Биомиметические костные материалы в травматологии
К имплантатам с биомиметическими свойствами относят композитные материалы, создаваемые на основе синтетических или натуральных полимеров.
Наиболее распространенный натуральный полимер — это коллаген, который активно используется в медицине на протяжении нескольких десятилетий.
Коллаген, эластин и хитозан в качестве каркаса для клеток позволяет воспроизводить пространственную структуру костного матрикса, придавая композиту требуемые свойства.
Здесь главный выбор стоит между природными и синтетическими полимерами.
Нынешний ассортимент синтетических биомиметических костных материалов составляют продукты полигликолевой и полилактидных кислот (ПЛА), полидиоксанон и их сополимеры.
Выделяют следующие группы композитных материалов:
- полимер / керамические композиты
- полимер / кальцийтрифосфатные
- гидроксиапатит / коллагеновые
К первой группе относят так называемые полимер-гидроксиапатитные нанокомпозиционные материалы и полимер-гидроксиапатитные композиты с биомиметическими свойствами. Они выделяются среди других продуктов отменными механическими свойствами, высокой пористостью и удовлетворяют основным требованиям к имплантантам.
Например, поли-альфагидроксильные кислоты в сочетании с ГАП демонстрируют достаточную пористость материала (до 95%), что сочетается с механическими свойствами здоровой костной ткани человека. Более того, в их процессе производства предусмотрена возможность модификации архитектоники путем изменения концентрации ГАП, температурной обработки и замены растворителей.
Правда, удовлетворительная биомеханика подобных композитов возможна только при пористости до 45-47%, после чего увеличение процента пор негативно влияет на прочность.
За рубежом проводились исследования на предмет использования полилактаткглюконовой кислоты и композитов на основе ГАП с культурами клеток остеобластов. Опыты показали, что для пролиферации и оптимального формирования живой ткани необходимы противоположные условия — высокая пористость материала.
Было также доказано, что введение гидроксиапатита в органические полимеры резко улучшает абсорбцию сывороточных белков и остеоиндуктивных факторов структурой композита. Это важно для остеоиндуктивных свойств и биодеградации.
Производители последних полимер-гидроксиапатитных нанокомпозиционных продуктов стремятся воспроизвести наноразмерные кристаллы апатита, характерные для костной ткани и обеспечивают ее уникальную природную биомеханику.
Эксперименты показывают, что степень абсорбции сывороточных белков и адгезии остеобластов возрастает пропорционально площади поверхности кристаллов апатита.
Разумеется, нанокристаллы в этом плане имеют преимущество по сравнению с микроразмерным гидроксиапатитом. Использование наноразмерных кристаллов апатита в композитных материалах для остеопластики улучшает морфологию имплантатов, их остеокондуктивные и биомеханические свойства.
Переносчики морфогенетических белков в остеопластике
В последние годы разрабатывают варианты биоапатита с добавлением к кальций-фосфатной основе метафизарного фактора роста. Этот природный стимулятор инициирует образование карбонатных групп на поверхности нанокристаллов апатита.
Некоторые авторы считают биоапатитные покрытия на коллагеновой или хитиновой матрице одним из наиболее интересных направлений создания остеопластических материалов.
Использование в ортопедической хирургии остеоиндуктивных веществ, в том числе морфогенетических белков, обусловило разработку перспективных переносчиков этих веществ. Первым переносчиком морфогенетических белков был полилактат.
К сожалению, полилактат оказался бесперспективным из-за быстрого разложения.
Материалы-переносчики классифицируют:
- Природные полимеры
- Синтетические полимеры
- Коллагеновые продукты
- Наноразмерные переносчики
Синтетические биодеградируемые полимеры, в том числе полилактат-р-диоксанон-полиэтиленгликоль, отличаются высокой степень биодеградации и удовлетворительной способностью транспортировать морфогенетические белки.
Данный костный материал возможно вводить в виде инъекций непосредственно в участок травмы, не причиняя дополнительного повреждения тканям. Носитель успешно испытан на различных животных моделях, доказав успешную стимуляцию остеогенеза.
В качестве потенциальных носителей ростовых факторов и ВМР рассматриваются полилактатгликолевые продукты, успешно испытанные на животных.
Полиэтиленгликоль в форме гидрогеля демонстрирует сродство с экстрацеллюлярным матриксом и высокие остеоиндуктивные и остеокондуктивные свойства.
Однако при использовании синтетических материалов существует риск развития воспалительной реакции на кислые продукты разложения полимеров, что в перспективе уменьшает эффективность инкорпорированных в полимер остеоиндуктивных веществ.
Оптимальным биологическим полимером среди кандидатов на роль переносчика остеоиндуктивных агентов считается коллаген. Его отличают от синтетических аналогов полная биосовместимость, биодеградируемость, способность активировать межклеточное взаимодействие и ускорять остеогенез.
Об успехе полимера свидетельствуют коллагеновые губки, способные транспортировать молекулы костных морфогенетических белков. Единственным серьезным минусом продукта является риск возникновения иммунного ответа на чужеродные протеины.
Кроме того, коллаген из животных продуктов (крупный рогатый скот) может приводить к возникновению инфекционных осложнений и даже прионных болезней.
Последнее нивелируется внедрением высокотехнологичных методов стерилизации и очистки, подобных тем, которые применяют на производстве ООО «Конектбиофарм».
Как и другой продукт Остеоматрикс, состоящий из высокоочищенного ксеноколлагена Биоматрикс проходит особую химическую и высокотемпературную обработку. Наряду с радиационной стерилизацией, это гарантирует пациентам полную безопасность остеопластического материала, а врачам — предсказуемый результат.
В наши дни используют множество натуральных полимеров, которые отличаются своими биологическими свойствами, профилем безопасности и сферами применения в ортопедии, травматологии, челюстно-лицевой хирургии, стоматологии и др.
Среди перспективных носителей остеоиндуктивных агентов: хитозан, альгинат, гиалуроновая кислота, фибрин, фиброин шелка, декстраны, желатин и др.
Большинство из них присутствуют в костной ткани, хряще или межклеточной жидкости, поэтому им присущи биодеградируемость, биосовместимость и остеокондукция.
Продолжаются работы по созданию носителей на основе растительного сырья, и даже продуктов жизнедеятельности бактерий (в том числе с помощью генной инженерии).
Упомянутые выше ксено- и аутокость, биоинертные металлы, керамические продукты с фосфатом кальция, стеклокерамика, натуральные и синтетические полимеры, композиты на основе различных волокон. В настоящее время медицина располагает достаточным арсеналом материалов для остеопластики и остеосинтеза.